三臂非劣效临床试验的评价方法
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
…
剂组的样本例数， 、 、 ； 分别表示三组的样本方
差。 当三组方差不相同时 ， Ｈ ａ ｓ ｌ ｅ ｒ 等人 建议将上述
统 计量 修 改为
：
三
￣
（ ３ ）
，
ｎ Ｅ ） 、 ． ＝１ ， ２ ， …， ｎ Ｒ ）和
．
（ ｆ＝１ ， ２ ， …， ｎ Ｐ ） ，
假 设 可 以写 为 Ｈ ｏ ：
Ｒ 一 Ｐ
≤ ， Ｈ１ ：
Ｒ — Ｐ
＞ ， 进 一
步 整理 为 Ｈ０ ： 一钆 一（ １一 ） ≤０ ， Ｈ。 ： 一 Ｒ
一
（ １一 ） Ｐ＞０ ， 设 （ ） ＝ Ｅ一６ Ｒ一（ １一 ） Ｐ ， ｉ ｘ
（ １ ）
＾ √， ｌ ， ｚ ， ｌ ｜ Ｐ
服从 自由度 为 ｖ＝ｎ Ｅ＋ｎ Ｒ＋ｎ Ｐ一３的 ｔ 分布 ， 如果 ＞ｔ 一 可 以得 出非 劣效 结 论 。 这 里 为 三 组 方差 的
临床试验设计的统计推断及样本含量估计问题进行介
绍。
合并无偏估计 ， 即 （ 一１ ） ＋（ ， ｚ 一１ ） ＋（ ， ｚ Ｐ一１ ） － ２
各组 相互 独立 且服 从方 差 ｏ － 的正 态分 布 。 根据 Ｐ ｉ ｇ ｅ ｏ ｔ 等人 ｌ １ 提 出 的检验 方 法 ， 若 用 （ ６≥ ０ ）表 示 非 劣效 性 界值 ， 则 非 劣效试 验 的假设 为
风 ： Ｅ— Ｒ≤ 一６ ， 日１ ： Ｅ一 Ｒ＞一６
： 国家青年 自然科学基金资助（ ８ １ １ ０ ２ ２ ０ １ ）， 哈尔滨 医科大学武连 德青 年基金 （ ＷＬ Ｄ－ Ｑ Ｎ１ １ ０ ５ ）
３ ． 置信区间 Ｐ ｉ ｇ ｅ ｏ ｔ 等 给 出 了 与上 述 假设 检 验 结 果 等 价 的
△通信作者 ： 李康 ， Ｅ － ｍ ａ ｉ ｌ ： ｌ ｉ ｋ ｉ ｎ ｇ ＠ｅ ｍ ｓ ． ｈ ｒ ｂ ｍ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ａ
劣效界值时只需确定 ＿ 厂 ， 如取 ｆ＝１ ／ ５ 。 需要注意 ： 为了 具 备一定 的灵 敏度 ， 只有在 一 ＞０的条 件 下 ， 上 述检验结果才能成立 ， 即在做非劣效检验前必须拒绝 零假设 风 ： ≤脚 ， 确定 ： ＞１ １ ， ， 成立。 由于这两 个假 设具 有 层 次顺 序 ， 所 以不 需 要 进行 Ｉ类 错 误 调
中 国卫 生 统计 ２ ０ １ ３年 ２月 第 ３ Ｏ卷第 １ 期
・
综述 ・
三 臂 非劣 效 临床 试 验 的评价 方法
哈尔滨医 科大学卫生统计学教研室（ １ ５ ０ ０ ８ １ ） 吴 莹 侯 艳 李 康
在新 药 临床 试验 中 ， 经 常需 要 使 用 非 劣 效 性试 验 的方 法 ， 例如 一种 新药 可 能具有 成本 低 、 毒性 小或 者容
Ｆ ｉ ｅ ｌ ｌ ｅ ｒ 置 信 区 间 方 法 引，当 Ｇ 舳 ＜ １时 ，（ Ｅ一
・
１ ２８ ・
Ｃｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｊ ｏ ｕ ｍａ ｌ ｏ ｆ Ｈｅ ａ １ ｔ ｈ Ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ ｓ ． Ｆ ｅ ｂ ２ ０ ｌ ３． Ｖｏ １ ． ３ Ｏ． Ｎｏ ． １
＝
Ｉ Ｃ Ｈ指导原则和 Ｅ ＭＥ Ａ ／ Ｃ Ｐ ＭＰ推荐使用含有试 验药
物、 阳性 对照 药物 以及 安 慰 剂 的 三臂 （ ｔ ｈ ｒ ｅ ｅ ・ ａ ｒ ｍ） 试 验
（ ， ， ｔ ｘ ， ） ， 在三组 指标 服从 正 态 假定 下 ， 可 以使
用 检“ 生物爬行现象 ” 是指在非劣效性临床 试验中疗效略差 的试验药物如果作为另外一项非劣效
性 临床 试验 的 阳性 对 照药 物 ， 有 可 能 导致 多 次 试 验 后 得 到 的非 劣 效性 结 论 实 际 已与 安慰 剂 无 差 异 。 因此 ，
２ ． 假设 检 验
在满足 一 ，＞ ０ 的条件下 ， 设 ０＝１ 一 ． 厂 ， 上述原
／ １ ｓ ２ ＋ ＋
近似服从 自由度为的 ｖ 的ｔ 分布 ， 其中
上述
其 中，
和脚 分别代表试验组、 阳性对照组和安慰
剂组主要疗效的总体均数 ， ＝ ， （ 一 ） 为阳性对 照效应与安慰剂效应之差 的比例 ， 采用该方法确定非 若 ＞ｆ 。 （ ｖ ） 则拒绝原假设， 得出非劣效 陛的结论。
＋ ＋
的设计方法［ １ ］ ， 即在检验阳性对照药相对于安慰剂 优效性的基础上 ， 检验试验药相对于 阳性对照药 的非 劣效性。这种 设计 不但保 证 了试验 的灵 敏度 （ ａ ｓ ｓ ａ ｙ
ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ） ， 即具 有 鉴 别 试 验 药 物 是 否 真 正 有 效 的能 力 ］ ， 同时不 需要 两 组非 劣效 性 检 验恒 定 假设 （ ｃ ｏ ｎ — ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｙ ａ ｓ ｓ ｕ ｍｐ ｔ ｉ ｏ ｎ ） 的条 件 ¨ Ｊ 。本 文对 目前 三臂 非 劣效
整。
易给药等特点 ， 虽然其有效性可能会 比阳性对照药 物 （ 标准组） 差一些 ， 但如果能够证明它在允许 的范围内
疗效不低于阳性对 照药物 ， 则可以推广使用 。长期 以 来， 针对如何更好地设计非劣效临床试验进行 了很多 的研究 ¨ ］ ， 但仍存在一些争议 ， 如非劣效性界值 （ ） 的确 定¨ Ｊ 、 “ 生 物爬行 现象 （ ｂ ｉ ｏ — ｃ ｒ ｅ ｅ ｐ ） ”等 问
Ｄ 一 一 一
， ， ， 、
，
， ｌ ＋ Ｒ ＋ ｎｐ 一 ３ 一
一
其 中， ｎ Ｅ － ， ｎ ｎ ， 分别表示 试验组 、 阳性对照组和安慰
计量 数 据 的参数 方法 １ ． 统 计 假设 当主要 终点 为计 量指 标 时 ， 假 定试 验组 、 阳性 对 照 组 和安 慰 剂 组 的 主要 临床 指 标 分别 为 ． （ ｉ＝ １ ， ２ ，
剂组的样本例数， 、 、 ； 分别表示三组的样本方
差。 当三组方差不相同时 ， Ｈ ａ ｓ ｌ ｅ ｒ 等人 建议将上述
统 计量 修 改为
：
三
￣
（ ３ ）
，
ｎ Ｅ ） 、 ． ＝１ ， ２ ， …， ｎ Ｒ ）和
．
（ ｆ＝１ ， ２ ， …， ｎ Ｐ ） ，
假 设 可 以写 为 Ｈ ｏ ：
Ｒ 一 Ｐ
≤ ， Ｈ１ ：
Ｒ — Ｐ
＞ ， 进 一
步 整理 为 Ｈ０ ： 一钆 一（ １一 ） ≤０ ， Ｈ。 ： 一 Ｒ
一
（ １一 ） Ｐ＞０ ， 设 （ ） ＝ Ｅ一６ Ｒ一（ １一 ） Ｐ ， ｉ ｘ
（ １ ）
＾ √， ｌ ， ｚ ， ｌ ｜ Ｐ
服从 自由度 为 ｖ＝ｎ Ｅ＋ｎ Ｒ＋ｎ Ｐ一３的 ｔ 分布 ， 如果 ＞ｔ 一 可 以得 出非 劣效 结 论 。 这 里 为 三 组 方差 的
临床试验设计的统计推断及样本含量估计问题进行介
绍。
合并无偏估计 ， 即 （ 一１ ） ＋（ ， ｚ 一１ ） ＋（ ， ｚ Ｐ一１ ） － ２
各组 相互 独立 且服 从方 差 ｏ － 的正 态分 布 。 根据 Ｐ ｉ ｇ ｅ ｏ ｔ 等人 ｌ １ 提 出 的检验 方 法 ， 若 用 （ ６≥ ０ ）表 示 非 劣效 性 界值 ， 则 非 劣效试 验 的假设 为
风 ： Ｅ— Ｒ≤ 一６ ， 日１ ： Ｅ一 Ｒ＞一６
： 国家青年 自然科学基金资助（ ８ １ １ ０ ２ ２ ０ １ ）， 哈尔滨 医科大学武连 德青 年基金 （ ＷＬ Ｄ－ Ｑ Ｎ１ １ ０ ５ ）
３ ． 置信区间 Ｐ ｉ ｇ ｅ ｏ ｔ 等 给 出 了 与上 述 假设 检 验 结 果 等 价 的
△通信作者 ： 李康 ， Ｅ － ｍ ａ ｉ ｌ ： ｌ ｉ ｋ ｉ ｎ ｇ ＠ｅ ｍ ｓ ． ｈ ｒ ｂ ｍ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ａ
劣效界值时只需确定 ＿ 厂 ， 如取 ｆ＝１ ／ ５ 。 需要注意 ： 为了 具 备一定 的灵 敏度 ， 只有在 一 ＞０的条 件 下 ， 上 述检验结果才能成立 ， 即在做非劣效检验前必须拒绝 零假设 风 ： ≤脚 ， 确定 ： ＞１ １ ， ， 成立。 由于这两 个假 设具 有 层 次顺 序 ， 所 以不 需 要 进行 Ｉ类 错 误 调
中 国卫 生 统计 ２ ０ １ ３年 ２月 第 ３ Ｏ卷第 １ 期
・
综述 ・
三 臂 非劣 效 临床 试 验 的评价 方法
哈尔滨医 科大学卫生统计学教研室（ １ ５ ０ ０ ８ １ ） 吴 莹 侯 艳 李 康
在新 药 临床 试验 中 ， 经 常需 要 使 用 非 劣 效 性试 验 的方 法 ， 例如 一种 新药 可 能具有 成本 低 、 毒性 小或 者容
Ｆ ｉ ｅ ｌ ｌ ｅ ｒ 置 信 区 间 方 法 引，当 Ｇ 舳 ＜ １时 ，（ Ｅ一
・
１ ２８ ・
Ｃｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｊ ｏ ｕ ｍａ ｌ ｏ ｆ Ｈｅ ａ １ ｔ ｈ Ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ ｓ ． Ｆ ｅ ｂ ２ ０ ｌ ３． Ｖｏ １ ． ３ Ｏ． Ｎｏ ． １
＝
Ｉ Ｃ Ｈ指导原则和 Ｅ ＭＥ Ａ ／ Ｃ Ｐ ＭＰ推荐使用含有试 验药
物、 阳性 对照 药物 以及 安 慰 剂 的 三臂 （ ｔ ｈ ｒ ｅ ｅ ・ ａ ｒ ｍ） 试 验
（ ， ， ｔ ｘ ， ） ， 在三组 指标 服从 正 态 假定 下 ， 可 以使
用 检“ 生物爬行现象 ” 是指在非劣效性临床 试验中疗效略差 的试验药物如果作为另外一项非劣效
性 临床 试验 的 阳性 对 照药 物 ， 有 可 能 导致 多 次 试 验 后 得 到 的非 劣 效性 结 论 实 际 已与 安慰 剂 无 差 异 。 因此 ，
２ ． 假设 检 验
在满足 一 ，＞ ０ 的条件下 ， 设 ０＝１ 一 ． 厂 ， 上述原
／ １ ｓ ２ ＋ ＋
近似服从 自由度为的 ｖ 的ｔ 分布 ， 其中
上述
其 中，
和脚 分别代表试验组、 阳性对照组和安慰
剂组主要疗效的总体均数 ， ＝ ， （ 一 ） 为阳性对 照效应与安慰剂效应之差 的比例 ， 采用该方法确定非 若 ＞ｆ 。 （ ｖ ） 则拒绝原假设， 得出非劣效 陛的结论。
＋ ＋
的设计方法［ １ ］ ， 即在检验阳性对照药相对于安慰剂 优效性的基础上 ， 检验试验药相对于 阳性对照药 的非 劣效性。这种 设计 不但保 证 了试验 的灵 敏度 （ ａ ｓ ｓ ａ ｙ
ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ） ， 即具 有 鉴 别 试 验 药 物 是 否 真 正 有 效 的能 力 ］ ， 同时不 需要 两 组非 劣效 性 检 验恒 定 假设 （ ｃ ｏ ｎ — ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｙ ａ ｓ ｓ ｕ ｍｐ ｔ ｉ ｏ ｎ ） 的条 件 ¨ Ｊ 。本 文对 目前 三臂 非 劣效
整。
易给药等特点 ， 虽然其有效性可能会 比阳性对照药 物 （ 标准组） 差一些 ， 但如果能够证明它在允许 的范围内
疗效不低于阳性对 照药物 ， 则可以推广使用 。长期 以 来， 针对如何更好地设计非劣效临床试验进行 了很多 的研究 ¨ ］ ， 但仍存在一些争议 ， 如非劣效性界值 （ ） 的确 定¨ Ｊ 、 “ 生 物爬行 现象 （ ｂ ｉ ｏ — ｃ ｒ ｅ ｅ ｐ ） ”等 问
Ｄ 一 一 一
， ， ， 、
，
， ｌ ＋ Ｒ ＋ ｎｐ 一 ３ 一
一
其 中， ｎ Ｅ － ， ｎ ｎ ， 分别表示 试验组 、 阳性对照组和安慰
计量 数 据 的参数 方法 １ ． 统 计 假设 当主要 终点 为计 量指 标 时 ， 假 定试 验组 、 阳性 对 照 组 和安 慰 剂 组 的 主要 临床 指 标 分别 为 ． （ ｉ＝ １ ， ２ ，