ACOGSMFM实践指南：遗传性疾病的产前诊断

ACOG/SMFM实践指南：遗传性疾病的产前诊断

译者：刘兴会周密陈锰

单位：四川大学华西第二医院产科

产前基因诊断性检测的目的是尽可能在最大程度上确定胎儿是否存在特定的遗传性疾病或基因异常。相比之下，产前基因筛查的目的是评估患者其胎儿患遗传性疾病的风险是否增加。最初产前基因检测主要用于唐氏综合征（21三体综合征），但现在它能检测更为广泛的遗传性疾病。虽然必须进行羊水穿刺或绒毛膜活检（CVS）以明确诊断大多数遗传病，但在某些情况下，胎儿超声显像、超声心动图或核磁共振成像可能诊断特定的胎儿结构畸形并提示可能存在的潜在基因异常。

产前基因检测的目的是发现可能会影响孕妇、胎儿或新生儿的健康问题，同时为患者及其妇产科医师或其他产科保健者提供足够的信息以对妊娠管理做出足够充分知情的决定。产前基因检测不能确定所有的胎儿畸形或问题，并且任何检测都应该注重单个患者的风险、生育目标以及意愿。患者了解所有产前筛查和诊断

性检测的益处和局限性是很必要的，包括能被检测方法发现以及那些不能被发现的基因异常。同样重要的是患者应当意识到许多遗传性疾病有着不同的临床表现或表型，以及基因检测的结果无法预测所有的结局。产前基因检测有很多益处包括：当结果正常时使患者安心、识别那些产前治疗可以获益的疾病、通过确保合适的分娩地点和患病婴儿之必需护理人员以获得最佳新生儿结局，以及指导终止妊娠的时机。

本实践指南的目的是综述目前产前基因诊断性检测的现状及支持其应用的证据。关于胎儿非整倍体筛查的相关信息参考163号文件：胎儿非整倍体筛查。

背景

胎儿遗传性疾病是指由基因组的差异引起的结构或功能的异常，不同于那些主要由环境或其他不良因素引起的疾病。现在越加认识到这些区别并不总是明确的。遗传易感性可能使人更易受环境的影响，同时一些基因异常可能只在特定的环境条件或情况下出现症状或显性。一些疾病有表观遗传基础，即依赖于双亲来源或其他有影响的基因修饰可以激活或沉默基因。现在愈加发现遗传和遗传学的复杂性以及当前对它们的认识是不完善的。因此产前诊断可能很复杂，基于产前基因

检测的结果并不总能预测临床结局。此外产前诊断性检测只能用于一些而不是全部的遗传病。

一般而言，染色体异常和单基因疾病可以通过分析胎儿组织而确定。这些异常情况是产前诊断性检测最主要的目标。妊娠发生染色体异常相对常见。大约150

例活产中有1例涉及某种类型的染色体异常，导致胎儿或新生儿表型异常。染色体异常在早孕期更常见；大约三分之二的隐秘性自然流产（比如无意识妊娠的早期胚胎死亡）、一半早孕期确定的流产以及5%的死产是由细胞遗传学异常导致的。估计有5-7%的婴儿和儿童死亡是染色体异常的结果。染色体异常在多发流产和胎儿结构畸形的情况下也更常见。

染色体异常包括染色体数目或结构的异常。非整倍体是最常见的染色体数目异常，即有一条或多条染色体的增加或缺失。也可能是一套或多套染色体的增加（如三倍体或四倍体）。染色体数目异常可以是嵌合型的，即意味着并不是所有的细胞系都存在染色体数目异常。

除了染色体数目异常，染色体结构异常如缺失、重复、易位和其他重排也会发生。虽然并不是所有的缺失和重复都是病理性的，但一些大的缺失或重复则很容易被核型分析发现；而其他小的微缺失或重复只能通过染色体微阵列、荧光原位杂交

技术（FISH）或其他特定的方法检测。在有些情况下染色体发生平衡易位，即正常基因组的内容被保留但发生重排。有时易位或其他重排可能导致染色体片段的整个复制或丢失。尽管染色体平衡易位可能导致复发性流产或使后代基因异常的风险增加，但其表型通常是正常的，特别是当这种易位由是遗传导致时。而一些丢失遗传物质的易位则可能有重要的临床意义，尤其是当易位是由新的突变引起而非遗传于双亲。

与大的重排相比，有些遗传性疾病则是由单基因突变导致的。完全由单基因异常引起的疾病相对少见。许多单基因疾病的表型被基因修饰或外加基因组合的独立作用所影响，通常还与环境相关。单基因疾病包括镰刀状细胞贫血症、囊性纤维化、血友病、Tay–Sachs病等。如果单基因疾病已被确诊且影响家系的特定突变也已确认，则胎儿细胞的靶向基因检测可以发现此种单基因疾病。

单独的出生结构缺陷比染色体异常更常见，如先天性心脏缺陷、神经管缺陷以及面裂。这些特征通常是由多基因与环境因素共同作用所决定并且为单独存在的（与遗传综合征或基因诊断无关）。但由于遗传因素的存在，相比一般人群先天性畸形更常发生于那些患遗传病的家系中。单独的先天结构畸形是由遗传和环境因素之间复杂的相互作用所引起，因此产前诊断性基因检测特定的DNA往往不可行，相反其常由超声或其他成像技术来诊断。

虽然大部分基因都在核基因组中编码，但线粒体有自身独立的基因组。所有的线粒体都是母系遗传，来自于卵母细胞的细胞质。线粒体DNA可以发生突变并引起疾病。因为线粒体是有氧代谢所必需的，所以线粒体疾病通常影响能量需求高的组织如中枢神经系统、心脏和肌肉。因为线粒体异常的数目不同且与预测表型之间的关系也具有多样性，所以线粒体疾病的产前诊断可能很复杂，临床结局很难预测。

产前诊断的实验室技术

几种实验室技术可用于产前诊断检测胎儿样本。每种检测提供的信息不同，检测方法的选择取决于相关异常以及患者的意愿。

产前诊断性检测的主要指征为诊断胎儿染色体异常。传统核型分析检测的细胞最主要来自羊水穿刺或CVS。这种方法适用于所有非整倍体的鉴定，包括三体综合征、45,X（Turner综合征），其他性染色体非整倍体如47,XXY（Klinefelter

综合症）以及大的重组。如果嵌合型没有出现在所检测胎儿特定的细胞系中，核型分析则可能无法发现嵌合体胎儿。因为核型分析需要细胞培养分裂中期的细胞，故常在取样7-14天后才得到结果。来源于CVS或羊水穿刺的细胞培养失败罕见，

但获取于死产或死胎的细胞则更常发生。核型分析非整倍体诊断的准确率大于99%，同时检测的染色体异常大于5-10百万个碱基。

荧光原位杂交分析使用荧光标记的探针检测特定的染色体或染色体区段以确定样本中相应染色体区段出现的数量。荧光原位杂交技术可以使用羊水穿刺或CVS 收集的非培养细胞，并提供常见的非整倍体评估。FISH的结果比常规核型分析更快，通常在2天以内。最常见的FISH检测板是13、18、21、X以及Y染色体的筛查。也有检测其他染色体异常如22q11.2缺失综合征的探针，但须特别要求。如有需要，荧光原位杂交也可在培养细胞的分裂中期进行以评估特定的基因微缺失或重复。虽然检测板中那些染色体的FISH结果已被证明是准确的，但它只是一种筛查方式。假阳性和假阴性的FISH结果已有报道，且异常的FISH结果不具有诊断性。因此基于FISH信息的临床决策应至少包括以下一项其他结果：验证性常规分裂中期染色体分析、染色体微阵列或一致的临床信息（如异常超声发现、唐氏综合征或18三体综合征阳性筛查结果）

染色体微阵列分析是一种可以确定主要染色体非整倍体以及常规核型分析不能检测的亚微观变化的技术。重复或缺失的DNA片段通常被称为“数目拷贝变异”。染色体微阵列分析能够辨别几乎所有能检测到的异常核型（平衡易位和三倍体除外），但与核型分析相同，某些情况下低水平的嵌合可能不能确定。如同FISH，染色体微阵列分析可以直接在未培养的组织或是培养的细胞上进行。直接使用未