精神分裂症病因学新进展
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精神分裂症病因学进展
提纲
• 对精神分裂症病因学探索的历史 • 神经生化学说 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
2
2
精神分裂症研究历史100年
“神经发育性疾病” Stefan, Murray “谷氨酸假说” “多巴胺假说” Bleuler 首次提出精 神分裂症的名词 20世纪后期 Kraepelin提出 “早发性痴呆” 1896 1911 1997
The relationships between daily life events and the availabilities of serotonin transporters and dopamine transporters in healthy volunteers—A dual-isotope SPECT study
• 灰质体积减小 • 脑室体积增大
功能性疾病
有结构基础的疾病
3 3 Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 1409 –1416 (1994).
25
25
Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).
神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释
• 从精神分裂症症状变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作 的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重 • 这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合
阳性症状 阴性症状 认知缺陷 症 状 严 重 度
21
21
环境压力作用下复发可能的机制探讨
社会压力
DA受体上调 5-HT受体下调
药物剂量相对不足
引起复发
环境 • 遗传背景
DA , 5-HT受体数量
• DA/5HT 受体比例
22
22
目前的多巴胺假说
psychosis
psychosis
特点是强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分 裂症发病的综合作用
19
19
多巴胺假说对复发机制的研究
• 高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原
因之一，这也已成为全球公共卫生难题
• 在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多
巴胺理论亦进行了解释
20
20
多巴胺受体随社会压力增大而上调
• 37例正常志愿者 • 以精神心理和生活事件问卷(RLCQ)反映社会压力 • 可见多巴胺受体随RLCQ评分增高而上调，5-HT受体随 评分增高而下调
The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway
23
23
提纲
• 对精神分裂症病因学的探索历史 • 神经生化学说 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
24
24
Nature：精神分裂症是一种神经发育性疾病
因此，控制精神分裂症的所有症状，不能单纯的增加或是减少 9 9 DA的含量，而是针对不同区域进行调节 Adapted from Inoue and Nakata. 2001 9
wk.baidu.com
多巴胺假说：第一版
• 20世纪50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下试验发 现 – 抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢 – 利血平可以抑制多巴胺的再摄取 – 促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板 行为等类精神分裂症症状 20世纪70年代形成第一版多巴胺假说： 抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的
17
17
DA与5-HT系统的交互影响
18
产生 阳性症状
产生 阴性症状
平衡的 锥体外系统
18
PET研究多巴胺水平对功能的影响
未治疗精神分裂症患者脑部PET扫描，以11C-FLB标记 D2R分布，红色表示多巴胺水平高，蓝色表示低
纹状体D2R增 高与阳性症状 有关
Okubo Y, Suhara T, Suzuki K, et al. Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature. 1997;385:634–636
-6
-4
-2
0
2
4
6
8
26
10 诊断时间 (年)
26
John Csernansky. May,2002,China
目前已经发现的证据
De Lisi, 1997 Rapoport, 1997, 1999 Davis, 1998 Gur, 1998 Mathalon, 2001 Lieberman, 2001 Cahn, 2002 Ho, 2003 50 FE SZ 20 NC 15 COS 34 NC 22 Kraepelinian SZ 31 non-Kraepelinian 20 FE, 20 chronic SZ 17 NC 24 SZ 25 NC 51 FE SZ 13 NC 34 FE SZ 36 NC 73 recent onset SZ 23 NC 5年 3年 5年 2年 4年 18 个月 1年 3年 全脑体积减少 侧脑室增大 灰质减少 侧脑室增大 侧脑室增大 前额叶体积减少 额颞叶皮质减少 脑室体积增加 疗效不佳的患者脑室体积增大 全脑和灰质体积减小 侧脑室增大 前额叶白质减少 皮层沟回脑脊液增加
Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh).1963;20:140–144
• 神经发育假说的发展，有望成为对
病程进展的主流解释
7
7
提纲
• 对精神分裂症病因学的探索历史 • 神经生化学说进展 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
8
8
脑内多巴胺能神经元通路
中脑皮质通路
减低： 阴性症状 认知损害
黑质纹状体通路
中脑边缘通路 结节漏斗通路
(抑制催乳素分泌) 亢进: 阳性症状
15
15
多巴胺理论第三版的特点
结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力 和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能 神经元
强调5-HT等其他递质与多巴胺的相互作用
再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望
以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的
16
16
5-HT和DA平衡拮抗理论
– 认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚 需要其他理论解释
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
该阶段将精神分裂症定义为功能疾病 4
4
对病因学艰难的探索
• 临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的 本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研 究进展缓慢
• 精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，
没有公认的一致结果
Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 1409–1416 (1994).
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
精神分裂症神经发育假说
遗传因素以及一些早期环境因素干扰了神经系统的正常发 育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异
常联系
幼年期尚不出现精神症状，仅表现为记忆力下降等认知症 状；青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育
系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。随着疾 病进程，神经结构的损害更为严重，造成恶性循环
12
12
多巴胺假说第二版的缺陷
• 该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶 皮层多巴胺水平降低的直接证据 • 简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才 明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴 胺水平复杂
• 当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精
神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何 出现的
14
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
14
多巴胺理论：第三版
• 2009年，学者提出第三版多巴胺假说，包含四要素
– 最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常， 导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路 – 多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能 的异常
– 猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分 裂症样症状
5
5
病因学研究的主要方向
神经生化病理 假说
遗传因素
神经发育异常 假说
6
社会心理因素
6
近年来的新突破
• 神经生化假说尤其DA假说仍然是 解释精神分裂症发病的主流学说 • MRI、PET、MEG、EEG等研究方 法广泛应用，转化研究 (translational research)为精神分 裂症的诊断和治疗提供了新思路
13
13
第二版后，新证据不断涌现
1991年以后，有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道
影像学 • PET等活体神 经化学影像证 据 • 治疗药物与神 经化学影像的 改变
遗传学 • 迄今未发现某 一特定基因与 之相关 • 许多基因的多 态性与精神分 裂症有关联
神经发育 • 对精神分裂症 发病前神经结 构改变的研究 • 额叶皮层结构 的改变与多巴 胺功能异常有 关
• Meltzer HY 等提出5-HT2/D2 拮抗假说
– 前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以改善精 神分裂症的阴性症状和认知症状 – 阻滞5-HT2A同样可以改善阴性症状
– 说明D2与5-HT受体可能存在相互作用
– 5-HT能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状态， 从而缓解抗精神病药诱导的EPS
Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M, et al. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs. 2006;20(5):389-409.
11
11
多巴胺假说：第二版
• 20世纪90年代Davis发表重要文章，重建多巴胺假说
• 最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症 所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状
皮层下
多巴胺亢进
阳性症状
额叶
多巴胺减低
阴性症状
Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry. 1991;148:1474–1486
10
10
多巴胺假说第一版的缺陷
• 未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、
阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状
尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意 • 由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷 对疾病的影响 • 缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的
真实表现
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
精神分裂症名词的由来
• 精神分裂症被命名于1908年4月24日 • 由Bleuler医生在为德国精神病学协会的 一次报告中正式提出，以替代之前的早 发性痴呆 • Bleule认为，该病既非一种痴呆，也并 不一定是“早发”，因此他用希腊语 schizein(分裂)和希腊语phren(灵魂、 精神、心灵)的结合，表达心理功能的断 裂或分裂，而更准确地描述该病症状
提纲
• 对精神分裂症病因学探索的历史 • 神经生化学说 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
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精神分裂症研究历史100年
“神经发育性疾病” Stefan, Murray “谷氨酸假说” “多巴胺假说” Bleuler 首次提出精 神分裂症的名词 20世纪后期 Kraepelin提出 “早发性痴呆” 1896 1911 1997
The relationships between daily life events and the availabilities of serotonin transporters and dopamine transporters in healthy volunteers—A dual-isotope SPECT study
• 灰质体积减小 • 脑室体积增大
功能性疾病
有结构基础的疾病
3 3 Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 1409 –1416 (1994).
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Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).
神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释
• 从精神分裂症症状变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作 的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重 • 这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合
阳性症状 阴性症状 认知缺陷 症 状 严 重 度
21
21
环境压力作用下复发可能的机制探讨
社会压力
DA受体上调 5-HT受体下调
药物剂量相对不足
引起复发
环境 • 遗传背景
DA , 5-HT受体数量
• DA/5HT 受体比例
22
22
目前的多巴胺假说
psychosis
psychosis
特点是强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分 裂症发病的综合作用
19
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多巴胺假说对复发机制的研究
• 高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原
因之一，这也已成为全球公共卫生难题
• 在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多
巴胺理论亦进行了解释
20
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多巴胺受体随社会压力增大而上调
• 37例正常志愿者 • 以精神心理和生活事件问卷(RLCQ)反映社会压力 • 可见多巴胺受体随RLCQ评分增高而上调，5-HT受体随 评分增高而下调
The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway
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提纲
• 对精神分裂症病因学的探索历史 • 神经生化学说 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
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Nature：精神分裂症是一种神经发育性疾病
因此，控制精神分裂症的所有症状，不能单纯的增加或是减少 9 9 DA的含量，而是针对不同区域进行调节 Adapted from Inoue and Nakata. 2001 9
wk.baidu.com
多巴胺假说：第一版
• 20世纪50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下试验发 现 – 抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢 – 利血平可以抑制多巴胺的再摄取 – 促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板 行为等类精神分裂症症状 20世纪70年代形成第一版多巴胺假说： 抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的
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DA与5-HT系统的交互影响
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产生 阳性症状
产生 阴性症状
平衡的 锥体外系统
18
PET研究多巴胺水平对功能的影响
未治疗精神分裂症患者脑部PET扫描，以11C-FLB标记 D2R分布，红色表示多巴胺水平高，蓝色表示低
纹状体D2R增 高与阳性症状 有关
Okubo Y, Suhara T, Suzuki K, et al. Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature. 1997;385:634–636
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10 诊断时间 (年)
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John Csernansky. May,2002,China
目前已经发现的证据
De Lisi, 1997 Rapoport, 1997, 1999 Davis, 1998 Gur, 1998 Mathalon, 2001 Lieberman, 2001 Cahn, 2002 Ho, 2003 50 FE SZ 20 NC 15 COS 34 NC 22 Kraepelinian SZ 31 non-Kraepelinian 20 FE, 20 chronic SZ 17 NC 24 SZ 25 NC 51 FE SZ 13 NC 34 FE SZ 36 NC 73 recent onset SZ 23 NC 5年 3年 5年 2年 4年 18 个月 1年 3年 全脑体积减少 侧脑室增大 灰质减少 侧脑室增大 侧脑室增大 前额叶体积减少 额颞叶皮质减少 脑室体积增加 疗效不佳的患者脑室体积增大 全脑和灰质体积减小 侧脑室增大 前额叶白质减少 皮层沟回脑脊液增加
Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh).1963;20:140–144
• 神经发育假说的发展，有望成为对
病程进展的主流解释
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提纲
• 对精神分裂症病因学的探索历史 • 神经生化学说进展 • 神经发育假说进展 • 精神分裂症病因学进展对治疗的启发
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8
脑内多巴胺能神经元通路
中脑皮质通路
减低： 阴性症状 认知损害
黑质纹状体通路
中脑边缘通路 结节漏斗通路
(抑制催乳素分泌) 亢进: 阳性症状
15
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多巴胺理论第三版的特点
结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力 和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能 神经元
强调5-HT等其他递质与多巴胺的相互作用
再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望
以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的
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5-HT和DA平衡拮抗理论
– 认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚 需要其他理论解释
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
该阶段将精神分裂症定义为功能疾病 4
4
对病因学艰难的探索
• 临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的 本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研 究进展缓慢
• 精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，
没有公认的一致结果
Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 1409–1416 (1994).
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
精神分裂症神经发育假说
遗传因素以及一些早期环境因素干扰了神经系统的正常发 育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异
常联系
幼年期尚不出现精神症状，仅表现为记忆力下降等认知症 状；青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育
系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。随着疾 病进程，神经结构的损害更为严重，造成恶性循环
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多巴胺假说第二版的缺陷
• 该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶 皮层多巴胺水平降低的直接证据 • 简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才 明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴 胺水平复杂
• 当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精
神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何 出现的
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O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
14
多巴胺理论：第三版
• 2009年，学者提出第三版多巴胺假说，包含四要素
– 最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常， 导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路 – 多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能 的异常
– 猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分 裂症样症状
5
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病因学研究的主要方向
神经生化病理 假说
遗传因素
神经发育异常 假说
6
社会心理因素
6
近年来的新突破
• 神经生化假说尤其DA假说仍然是 解释精神分裂症发病的主流学说 • MRI、PET、MEG、EEG等研究方 法广泛应用，转化研究 (translational research)为精神分 裂症的诊断和治疗提供了新思路
13
13
第二版后，新证据不断涌现
1991年以后，有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道
影像学 • PET等活体神 经化学影像证 据 • 治疗药物与神 经化学影像的 改变
遗传学 • 迄今未发现某 一特定基因与 之相关 • 许多基因的多 态性与精神分 裂症有关联
神经发育 • 对精神分裂症 发病前神经结 构改变的研究 • 额叶皮层结构 的改变与多巴 胺功能异常有 关
• Meltzer HY 等提出5-HT2/D2 拮抗假说
– 前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以改善精 神分裂症的阴性症状和认知症状 – 阻滞5-HT2A同样可以改善阴性症状
– 说明D2与5-HT受体可能存在相互作用
– 5-HT能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状态， 从而缓解抗精神病药诱导的EPS
Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M, et al. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs. 2006;20(5):389-409.
11
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多巴胺假说：第二版
• 20世纪90年代Davis发表重要文章，重建多巴胺假说
• 最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症 所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状
皮层下
多巴胺亢进
阳性症状
额叶
多巴胺减低
阴性症状
Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry. 1991;148:1474–1486
10
10
多巴胺假说第一版的缺陷
• 未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、
阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状
尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意 • 由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷 对疾病的影响 • 缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的
真实表现
O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version III—The Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549–562, 2009
精神分裂症名词的由来
• 精神分裂症被命名于1908年4月24日 • 由Bleuler医生在为德国精神病学协会的 一次报告中正式提出，以替代之前的早 发性痴呆 • Bleule认为，该病既非一种痴呆，也并 不一定是“早发”，因此他用希腊语 schizein(分裂)和希腊语phren(灵魂、 精神、心灵)的结合，表达心理功能的断 裂或分裂，而更准确地描述该病症状