第七章 凝血系统的基础生理

第七章凝血系统基础生理
第一节血液的物理性能
一．血液的功能：
血液是在心脏和血管内循环的一种流体组织。

主要功能：
(一)运输首先是运输各种营养物质；机体在代谢过程中所产生的二氧化碳、尿素、肌酐
等代谢产物以及过多水分也要通过血液经皮肤、肾、呼吸器官及肠道排出体外。

(二)维持酸碱平衡
(三)营养
(四)形成胶体渗透压
(五)防御
(六)参与凝血与抗凝血功能
(七)分泌部分多肽生长因子参与调节细胞的增殖与分化
二．血小板在止血和凝血中的作用
血小板的首要功能是参与止血血栓的形成，其他功能还有参与凝血和维持血管壁的完整性。

血小板激活后可释放多种凝血有关的物质，首先是凝血因子的释放，如凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ等；释放的vWF作为因子Ⅷ的辅因子，与Ⅷ结合，防止其被降解，大大延长了其在体内的半衰期。

其次，为凝血提供了活性表面，如Ⅹ因子酶复合物和凝血酶原复合物必须在含有磷脂的细胞膜表面组成，而这种膜表面的最主要来源是活化的血小板。

这些复合物在磷脂表面一方面使其活性大大增强，又免被其他酶破坏，另一方面也有助于凝血局限化，使凝血发生于血管损伤处被活化的血小板表面。

第二节凝血系统的基础生理
凝血是指流动的液态血液变成不流动的凝块，其实质就是呈液态（水溶）的纤维蛋白原转变为固态（不溶于水）的纤维蛋白的生化过程。

这一过程有一系列酶（大部分为丝氨基酸蛋白酶）和辅因子催化。

平时它们以无活性的前体形式存在于血液内，一旦一种因子被激活，即作用于另一个或一些特定因子前体，将之部分水解，而使之激活，进而出现凝血酶，使纤维蛋白原形成纤维蛋白，并聚合成网状结构，血细胞黏附其上，形成牢固的红色血栓。

一．凝血因子
(一)Ⅻ因子
Ⅻ因子启动内源性凝血系统。

Ⅻ因子是一个单链糖蛋白分子，其本身是一个无活性的丝氨酸蛋白水解酶，可以被带负电荷的表面所吸附，被多种因子激活，包括激肽释放酶、Ⅻa、Ⅺa和纤维蛋白溶解酶。

在内源性接触激活过程中，Ⅻ因子的激活主要靠激肽释放酶。

Ⅻ因子激活后生成Ⅻa因子，从而启动内源性凝血系统。

Ⅻ因子活化的方式有两种，所以活化的产物也有两种，一种为α-Ⅻa因子，另一种为β-Ⅻa因子。

α-Ⅻa因子、β-Ⅻa因子均能激活激肽释放酶原，但只有α-Ⅻa因子才能激活Ⅺ因子。

(二)Ⅺ因子
Ⅺ因子与高分子量的激肽原以非共价键结合存在于血浆中，它本身也是一个无活性的丝氨酸蛋白水解酶，可被Ⅻa、Ⅺa以及凝血酶酶切激活生成Ⅺa因子。

Ⅺ因子的结构是由两个相同多肽链连接组成的，每条链包括分子量50000的重链和分子量为30000的轻链，活性部
位位于轻链上。

Ⅺa是内源性凝血系统中接触时相的终产物，可活化Ⅸ因子使之转化为Ⅸa 因子。

(三)激肽释放酶原和激肽原
1. 激肽释放酶原
激肽释放酶原被Ⅻa激活后转化为激肽释放酶，后者再活化更多的Ⅻ因子，形成相互活化的循环，加速Ⅻa的形成。

另外，激肽释放酶还可作用于高分子量激肽量，使之激活，参与凝血，同时释放一小的血管活性肽（缓激肽）。

激肽释放酶原是一个单链多肽，在血循环中与高分子量激肽原等克分子非共价结合，以复合物的形式存在。

2. 激肽原
人体血液中存在两种分子的激肽原，高分子激肽原和低分子激肽原。

高分子激肽原在接触时相中不但可作为Ⅻ、Ⅺ因子和激肽释放酶原激活过程中的辅因子，还可作为激肽释放酶的底物而被激活。

低分子激肽原在凝血过程中的作用不清楚。

(四)Ⅸ因子人的Ⅸ是单链糖蛋白分子，它由415个氨基酸组成。

其在体内激活的途径主要有两个：一个是通过内源性激活途径由Ⅺa因子所激活；另一个是通过外源性激活途径由组织因子-Ⅶa因子激活。

另外，Ⅹa因子在Ca2+和磷脂的存在下，也可缓慢地激活Ⅸ因子。

Ⅺa因子的功能是与Ⅷa因子、磷脂、Ca2+等相互作用形成Ⅹ因子激活复合物，来激活Ⅹ因子。

(五)Ⅷ因子复合物
Ⅷ因子也称抗血友病因子A或抗血友病球蛋白或血小板辅因子Ⅰ等。

最初发现，在典型的血友病患者血液中缺乏该因子，表现严重的出血征象。

另一种较为常见的遗传性出血性疾病，Von Willebrand疾病，此病乃是常染色体显性遗传，也可表现出Ⅷ因子活性减低，但其特征是缺少另一种蛋白质，即Von Willebrand因子（vWF）Ⅷ因子在凝血酶作用下生成具有酶活性的Ⅷa因子，另外Ⅹa因子也可激活Ⅷ因子。

Ⅷa因子的灭活是通过活化C蛋白、凝血酶、Ⅹa因子的作用而灭活。

Ⅷa因子本身不能激活Ⅹ，但能显著增强Ⅸa因子对Ⅹ的活化作用，所以又称为Ⅸa因子的辅助因子。

vWF因含有胶原和血小板膜糖蛋白的结合位点，所以参与原发止血，在血小板黏附时发挥作用；vWF的另一主要功能是通过与Ⅷ因子结合形成复合物，来保护Ⅷ因子，免受蛋白水解，从而在凝血系统中也占有一席之地。

(六)组织因子和Ⅶ因子
1．组织因子又称Ⅲ因子，是位于多种细胞表面的膜蛋白成分，出现于多种组织内。

有些组织内活性较高，如脑、肺及胎盘；有些组织内活性较低，如肾、脾等；而有些组织内不呈现组织因子活性，如血小板、肌肉等。

组织因子是一种不具有蛋白分解活性的脱辅基蛋白Ⅲ、几种磷脂和胆固醇构成，这种脂蛋白复合物中的磷脂可以形成凝血酶原酶（又称凝血酶原激活物），因此外源性凝血系统不像内源性凝血系统那样需另加磷脂，后者所需的磷脂来自血小板。

2．Ⅶ因子主要作用是参与外源性凝血机制的启动。

Ⅶ因子受到Ⅹa因子作用后转化为双链的Ⅶa因子，活性明显增高。

Ⅶ因子除能与组织因子结合启动外源性凝血外，也能在组织内及Ca2+存在的情况下活化Ⅸ因子，而且可被两条途径中若干因子（Ⅻa、Ⅸa、Ⅹa及凝血酶）促进。

3．Ⅶ因子-组织因子复合物Ⅶ因子和组织因子在Ca2+存在下几乎按1：1的比例结合形成复合物。

此复合物的形成主要有两方面的功能，一是增强无活性Ⅶ因子对蛋白酶水解的敏感性，二是显著加强Ⅶ因子对Ⅸ、Ⅹ因子的活化作用。

(七)Ⅹ和Ⅴ因子
1．Ⅹ因子生理状态下无活性，通过内源性和外源性凝血系统的激活生成有活性的Ⅹa因子，然后在Ca2+、磷脂及Ⅴa因子的存在下，水解凝血酶原生成凝血酶。

Ⅹ因子转化为Ⅹa 因子的过程是通过Ⅶa和Ⅸa因子来完成的，其酶切部位在重链上精氨酸51-异亮氨酸52键。

2．Ⅴ因子又称加速因子，在凝血酶催化下生成Ⅴa因子，Ⅴa因子可使Ⅹa因子对凝血酶原的活化速度提高278000倍。

Ⅴa因子除和Ⅹa因子、Ca2+、磷脂形成凝血酶原激活物外，还可作为辅助因子激活蛋白C（活化的蛋白C可破坏Ⅴa因子），另外还可作为血小板表面的受体和内皮细胞的受体。

(八)凝血酶原
促使凝血酶原形成凝血酶的凝血酶原活化体系包括Ⅴa因子、Ⅹa因子、Ca2+、磷脂或血小板膜，又称凝血酶原酶，其中Ⅹa因子是凝血酶原转化为凝血酶所必须的蛋白水解酶，但是只有Ⅹa因子则反应非常缓慢，而且需要很高的浓度，非生理条件所能达到，而且缺乏Ⅴ因子，Ⅹa因子不能导致凝血，所以还必须其他辅因子。

(九)纤维蛋白原和纤维蛋白
血液凝固级联反应中的中心环节是凝血酶催化纤维蛋白原转变为纤维蛋白，纤维蛋白的形成、稳定与溶解均与纤维蛋白原的分子结构有关。

(十)纤维蛋白稳定因子
纤维蛋白聚合后的多聚体，在纤维蛋白稳定因子（ⅩⅢ）因子的作用下，相邻分子的肽链间发生交联而得以稳定。

纤维蛋白稳定因子以无活性的酶原形式存在于血浆及血小板内，经凝血酶及Ca2+作用活化。

活化的ⅩⅢa因子具有谷氨酰胺转移酶活性，催化纤维蛋白亚铁单位多肽链间形成交联。

(十一)维生素K在凝血系统中的作用
凝血酶原及Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子，包括一些抗凝血因子，如C蛋白、S蛋白、Z蛋白等，均由肝脏合成，合成过程需维生素K作为辅助因子。

缺乏维生素K，则生成的凝血因子无活性，例如生成的异常凝血酶原被激活后转化的凝血酶只占正常凝血酶原活性的1％-2％。

维生素K依赖性因子有一共同特点，都含有γ-羧基谷氨酸残基，后者与Ca2+相结合后才能发挥作用。

第二节凝血过程
血液凝固的理论经典之一，即认为凝血过程是一系列凝血因子相继酶解激活的级联反应，生成凝血酶，最终形成纤维蛋白凝块。

凝血过程大体可分为三个阶段。

第一阶段为凝血活酶生成阶段，此阶段一般可被分为内源性凝血和外源性凝血两个途径；第二个阶段为凝血酶生成阶段，此阶段为内源性凝血和外源性凝血两条途径的共同凝血途径，是由Ⅹa因子、Ⅴ因子和Ca2+形成凝血酶原酶（也称凝血酶原复合物），使凝血酶原转化为凝血酶。

第三阶段为纤维蛋白生成阶段，此阶段是纤维蛋白原在凝血酶的作用下生成纤维蛋白。

一.凝血活酶生成阶段
1．内源性凝血系统内源性凝血途径是指参与凝血过程的凝血因子均来自于血液。

首先是接触时相激活，即Ⅻ因子与Ⅺ因子的激活。

参与接触时相的凝血因子有4个，为Ⅻ因子、激肽释放酶原、高分子量激肽原和Ⅺ因子；其中Ⅻ因子和高分子量激肽原能直接与异物表面结合。

当血液与带负电荷的异物接触时，首先是Ⅻ因子结合到异物表面上，在此处，Ⅻ因子自身激活而转为Ⅻ；Ⅻ因子生成后即裂解高分子量激肽原分子中的赖氨酸-精氨酸-丝氨酸键而使其转变为不含缓激肽的双链分子；裂解后的高分子量激肽原很快与表面结合，把激肽释放酶原和Ⅺ因子带到异物表面；在异物表面上，Ⅻa因子裂解激肽释放酶原和Ⅺ因子，使两者分别转变为具有酶解活性的激肽释放酶和Ⅺa因子，形成接触激活的正反馈效应；激肽释放酶还能裂解高分子量激肽原，作为活性辅因子，能大大加速激肽释放酶对Ⅻ因子、Ⅻa因子对激肽释放酶和Ⅺ因子的激活。

经过接触时相激活，Ⅻ因子、Ⅻa因子被相继激活，从而启动内源性凝血途径，同时也激活纤溶系统等。

Ⅻa因子和激肽释放酶生成后激活纤溶酶原使
之转变为纤溶酶，从而增强体内纤溶活力；裂解后的高分子量激肽原是一种抗黏附蛋白，能抑制血小板、中性粒细胞、单核细胞和血管内皮细胞与纤维蛋白原的结合；高分子量激肽酶原还能直接阻止凝血酶诱导血小板活化，由此使得接触时相激活，尚有抗血栓形成作用。

高分子量激肽酶原被激肽释放酶、Ⅻa因子裂解后释放出缓激肽，缓激肽、Ⅻa因子和激肽释放酶均能刺激中性粒细胞活化，从而介入机体的炎症反应；Ⅻa因子、激肽释放酶还可通过纤溶酶激活补体系统。

Ⅺ因子由接触时相激活转变为有酶活性的Ⅺa因子，然后作用于Ⅸ因子活化成为Ⅸa因子。

在内源性凝血途径中，Ⅸ因子被激活变为Ⅸa因子，Ⅸa因子的作用是激活Ⅹ因子，使其转变为具有较强酶解活性的Ⅹa因子，但单独的Ⅸa因子激活Ⅹ因子的效力相当低，它要与Ⅷa因子结合成1：1复合物后才能有效地激活Ⅹa因子。

2．外源性凝血途径是指参与凝血的凝血因子并不都存在于血液中，还有来自血液外的组织因子（Ⅲ）。

正常人体内组织因子并不与血液接触，当血管损伤等因素刺激时，组织得以和血液接触。

现已证明组织因子有Ⅶ因子和Ⅶa因子的受体，当其与血液接触时即会在Ca2+参与下与血液中的Ⅶ因子结合形成1：1复合物，一般认为单独的Ⅶ因子或组织因子均无促凝活性，但Ⅶ因子一旦与组织因子结合会很快被活化的Ⅹ因子激活为具有酶解活性的Ⅶa因子，从而形成组织因子-Ⅶa因子复合物，组织因子-Ⅶa因子复合物生成后能迅速激活Ⅹ因子，因此将启动外源性凝血途径。

由于组织与血液接触，Ⅸa因子-Ⅶa因子复合物的形成，使外源性凝血系统与内源性凝血系统联系起来，此凝血途径称为凝血旁路途径。

在内源性凝血途径和外源性凝血途径中，Ⅹ因子分别被Ⅸa因子-Ⅷa因子复合物和组织因子-Ⅷa因子复合物激活为Ⅹa因子，而Ⅹa因子生成以后的凝血过程是两条凝血途径所共同拥有的通路，因此称为凝血的共同途径。

共同途径主要包括凝血酶的生成和纤维蛋白形成两个阶段。

二.凝血酶生成阶段
在Ⅹ因子被激活后，所产生的Ⅹa因子即在Ca2+存在情况下于磷脂膜表面与Ⅴa因子结合形成1：1复合物，此复合物称为凝血酶原复合物，其作用是激活凝血酶原使之转变为凝血酶。

凝血酶生成后，主要作用是催化纤维蛋白原向纤维蛋白单体转变。

除此之外，它还可以通过多条途径加速和巩固凝血过程，主要包括：①激活Ⅴ、Ⅷ因子使两者分别转变为Ⅴa、Ⅷa因子；②激活Ⅶ因子使其转变为Ⅶa因子；③激活ⅩⅢ因子，促进纤维蛋白的交联；④激活Ⅺ因子；⑤引起血小板活化，从而成为因子Ⅹ酶和凝血酶原酶复合物的形成提供有效的膜表面等。

三.纤维蛋白的形成与交联。