药品安全性典型案例分析

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药品的概述
药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管 病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第5。据报道，美国医 院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为10万例；据我 国ADR监测中心2005年报告：我国每年发生ADR者约250万人 次，由此而住院者100万多人次，其中死亡50万人，从而增加 医药费40亿元。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为 一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公 报，除正常和疾病致死外，2005年全球人类主要的非正常死 因排序为:
性质： 假劣药、超适应证、超剂量、疗程 潜在的、正常的
影响： 极大
较小
责任： 有 可预知性 可预警
无
可防范
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药品不良反应报告
医疗机构是药品使用单位，是发现和监测ADR 主要场所和ADR报告主要来源，医药护都有责任报 告。
卫生部2004年颁布《药品不良反应报告和监 测管理办法》中重申：对ADR实行逐级、定期报告 制度，必要时可越级报告。医、护、药等医务人 员一旦发现可疑的ADR或相互作用应立即报告。填 写《医院药品不良反应速报表》并送医院临床药 学室，药师在收到ADR速报表或电话后，在24小时 内前往相关病房或患者处调查、详细记录、分析 因果关系、填写“药品不良反应报告表”。
(3)抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢 杆菌产生肠毒素（毒素A）和细胞毒素（毒素B），毒素A破 坏黏膜上皮细胞的cAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹 泻，毒素B直接损伤肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。
2004年春晚，在轰动全球的著名舞蹈《千首观音》 中，21位演员中有17位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗 生素而致聋的。
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范例2 唑类抗真菌药引起肝损伤
北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性 肝萎缩、黄疸、坏死而死，引起纠纷。目前，已有46例肝 损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎 症状。
西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左 氧氟沙星0.2g(100ml)，当滴入30ml时，突然出现烦躁、 抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停药、纠正心衰、 对抗过敏，2小时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。
氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧 氟沙星、依诺沙星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、 抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。
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范例6滥用头孢类抗生素源自文库二重感染
AAD发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在5%～25%
发病原因:(1)抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌 明显减少，多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、 有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻。
(2)抗生素直接作用引起肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细 胞内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致 吸收障碍性腹泻。
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药品不良反应损害赔偿现行法律中无依 据
1.根据侵权法理论，对侵权行为的归责往往存在两种：过错 责任和无过错责任原则。无过错责任原则的法律适用必须 以全国人大的立法为前提，而ADR案件的归责原则在民 法通则中找不到依据。
2.我国现有的行政规章也是不支持单纯以ADR提起医疗诉讼 的。《药品不良反应报告和监测管理办法》中规定， ADR反报告的内容和统计是加强药品监督管理、指导合 理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质 量事故的依据。
河南省一人民医院为１例63岁女性胆石症患 者在围手术期预防感染,术中应用头孢哌酮2g， bid,静滴,于术后3h出现牙龈出血、手术创面渗 血，医师认为是正常手术后出血和牙结石出血， 继续静滴，结果于术后5h出现失血性休克(血红蛋 白5.7g/dl、血压30/20mmHg)，经抢救无效死亡。
头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多 酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、 头孢曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头 孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗 培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素K合成，导 致维K依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能 (低凝血酶原血症)而致出血。
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建立药品不良反应赔偿体系
药品不良反应造成的身心伤害和经济损失，该 由谁来承担责任？
在目前这是一个被忽略的问题！每一个人在生病 用药的时候,一旦遭遇ADR，他们所遭受的身心伤害和 经济损失,该由谁来埋单？又该向谁提出索赔？这是 人们普遍关心的问题。目前，尚在法规上属于空白。 药品不良反应与不良事件的区别在哪里?先请看案例：
谁是最大的杀手？？？药品安全性问题 成为首虑！
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药品不良反应引起法律纠纷
依据权威数据统 计：2005年我国各 级法院受理的医疗 诉讼案件为170万 例，其中涉及药物 纠纷的63万例，占 纠纷总数的37%。
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一.药品不良反应和事件定义
2004年3月4日由国家卫生部与国家食品药品 监督管理局共同颁部的《药品不良反应报告和监 督管理办法》明确界定：药品不良反应(Advers Drug Reactions，ADR)是指合格药品,在正常用法 用量(适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用) 下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应， 即为药品不良反应。
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范例4 静滴万古霉素出现“红人综合征” 和严重白细胞计数减少
成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液 患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素0.5g，bid， 连续4日，出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为 0.9×109/L，紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子， 经3日治疗后恢复，白细胞计数为7.09×109/L。分析与药物 直接抑制骨髓有关。
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何为药品不良事件？
药品不良事件(Adverse Drug Event，ADE)定 义与ADR不尽相同。国际协调会议(ICH)的定义为 患者在用药时出现的不利临床事件，不一定与该 药有因果关系。
FDA的定义为患者在应用任何剂量的药物、医 疗器械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。
WHO国际药物监测合作中心的定义是患者在用 药时所出现的不利临床事件。
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汇报三个组成部分
一.有关药品不良反应和药品不良事件的 若干界定
二.温故知新，国内外典型药品安全性范
例剖析
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三.近期药品不良反应的信息通报
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药品的概述
凡事均具有两面性，即“福为祸所系”，药品更 是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并 存，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损 伤患者，造成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利 弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品的安 全性已成为全球性的严重问题！
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全球人口主要死因分析
表１．全球人口非正常死因排序和人数
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排序
非正常死因
死亡总数(万人次)
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1
药品不良反应和不良事件
201.0
2
工伤
110.0
3
自杀
101.0
4
道路交通事故
99.9
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范例6滥用头孢类抗生素致二重感染
北京一著名以创伤、烧伤的综合医院脊柱骨科为一老 人实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前3日静滴头 孢哌酮/舒巴坦(铃兰欣)3g, bid，而术后继续应用13日 (曾出现腹泻先兆)，发生严重球、杆菌比例失调，抗生素 相关性腹泻(antibiotic associated diarrhea,AAD)俗称 伪膜性肠炎或二重感染而死，分析为大量、长期滥用抗生 素而引起。后由于无法举证预防感染应用大量、长期、超 广谱抗生素的证据，而败诉被索赔。
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范例1 氨基糖苷类抗生素致耳毒性
1例旅行者腹泻儿童在由烟台返京的路途中，中途下车 应用庆大霉素8万IU肌内注射，第4日出现蛋白尿、血清尿 素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋。
我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋 者多达30万例，占总体聋哑儿童比例高达30%～40%，而一 些发达国家仅有0.9%。
另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人 或红颈综合征(Red man syndrome)，表现为药物热、皮疹、 荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血 压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射有关的发 红由组胺释放所引起的。
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范例5 静滴头孢哌酮出现“失血性休克和 低凝血酶原血症
暴力冲突与事件
56.3
6
战争
50.2
7
艾滋病
31.2
8
职业事故
21.0
——————————————————————————————
5
另据中国新华社2005年数据显示： 全国因交通事故死亡10.7万人，工伤事
故死亡2.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透 井、冒水)6027人。
由药品不良反应和事件所致死近50万人, 是上述诸多因素的4倍
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药品不良反应损害赔偿现行法律中无依 据
药品不良反应发生的前提条件是:
(1)药品必须是合格的；
(2)药品的使用(适应证、用法、用量、疗程、联合 用药、无禁忌证)必须正确。
(3)对潜在的、重要的ADR有所提示,签署知情同意书。
即是说在ADR发生时，药品生产企业、流通企业、 医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应 是无过错的，不应予赔偿。但我国有关法规尚不 健全，现行纠纷处理中依据公平、公正的原则有 些是给予索赔的！
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药品不良反应损害赔偿现行法律中无依 据
3.ADR排除了产品质量法的适用。由于ADR并非由药品质量不 合格造成的，相反，发生ADR的药品须是合格药品，而产品 质量法调整的是存在缺陷的药品，就是说生产经营者只要无 过错，就不必承担法律责任。
4.ADR也不适用医疗事故处理条例。医疗事故以过失为其主
观过错要件，而ADR是各方无过错的，所以不属于医疗事故。
国家执业药师认证中心研修班课题
药品安全性回顾与 典型案例的分析
REVIEW THE SAFETY OF DRUG-USE AND ANALSIS OF TYPICAL CASE
北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院
中国合理用药监测网 张石革 jst_zsg@sohu.com
2008年11月1日-海口
咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝 功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报告；灰黄霉素 也有肝衰竭的报道。
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范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病
北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断 有继发感染下开具环丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急 性精神失常、休学而被索赔。目前，已有数百例导致精神 异常的报道。
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药品不良反应定义
根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐： 分为十分常见、常见、少见、偶见等6级：
发生率大于10％者为十分常见 发生率在2％～10%％之间者为常见 发生率在1％～2％间者为少见 发生率在0.1％～1％间者为偶见 发生率在0.01％～0.1％之间者为罕见 发生率小于0.01％者为十分罕见
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药品不良反应与事件的关系
表２．药品不良反应和不良事件的主要区别
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—
药品不良事件
药品不良反应
ADE
ADR
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—
因果关系：未必一定有
肯定有
原因： 不限定于药品
仅限定于药品
样本量： 近期、突发、群体
迁延、散发、个体
对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又
要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的
不良反应。由于基因、性别、年龄、体质、疾病
的不同，个体对药物的疗效、不良反应的表现都
不相同。因此，人们须从本质上认识药品,既不恐
惧,也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻
保持高度警惕,细微观察，规避和减少药品对人类
的危害。
并且医疗事故处理条例规定，“在医疗活动中由于患者病情
异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和“在现有医学科
学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的”
不是医疗事故。
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药品不良反应损害赔偿现行法律中无依 据
需要强调的是在实践中，并非所有严重ADR和ADE的发生 都与医疗机构或医务人员无关!我国临床不合理用药状况不 容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括 不对症(坦洛新用于降压)、超适应证(二甲双胍用于减肥)、 错用药(肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和 疗程用药、用法错误(大观霉素静注)、有禁忌证(司来吉兰 用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者发生ADR后，医务人 员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承 担法律责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不 同，则转变为ADE。