N-杂环卡宾催化的Stetter反应

N-杂环卡宾催化的Stetter反应

1．引言

1.1 卡宾简介

卡宾又名碳烯,是亚甲基及其衍生物的总称,是有机反应过程中形成的不同于正、负碳离子的另一类缺电子的活性中间体。虽然光谱研究已经证明了游离卡宾的存在,但是由于其在大多数条件下反应活性高、寿命短,因而难以分离和表征。此外,游离卡宾的高活性和低反应选择性也常常限制了其在有机化学中的应用。[1] 而N-杂环卡宾(N-H eterocyclic carbene, NHC)是一类纯有机化合物，碳原子以sp2形式杂化,卡宾碳原子周围只有六个电子，是一个缺电子体系。卡宾碳原子上的一对电子处在σ轨道上。从共轭效应考虑，两个氮原子p轨道上的孤对电子和卡宾碳原子上的空p轨道可以发生给电子的共轭效应，这样可以有效的降低卡宾碳原子的缺电子性。从诱导效应考虑，两个电负性较大的氮原子与卡宾碳原子相连，由于氮原子的吸电子作用能够使卡宾碳原子上的孤对电子趋于稳定，同时，C=C双键参与的共轭作用，也为N-杂环卡宾结构体系的稳定做出了贡献。[2]

在卡宾家族中, NHC由于其结构的特殊性,一直是卡宾化学工作者的关注热点[3]。NHC 具有比普通碳卡宾更稳定的化学结构, 并且具有毒性小、给电子能力强、空间和电子效应很容易通过改变氮原子上取代基进行调控等特点, 其性质类似于富电子的膦配体, 且具有良好的热稳定性、耐水性和耐氧化性, 在许多情况下可以代替不稳定的膦配体应用于催化反应中。[4]

1.2 N-杂环卡宾的发展

20世纪60年代，Wanzlick对N-杂环卡宾已经有所研究，但当时并未成功分离得到N-杂环卡宾。1968 年,Wanzlick等合成了N-杂环卡宾的金属络合物, 但他们并未分离出游离的NHC。

[4] [5] 1991 年, Arduengo[6]等首次成功分离得到了第一个稳定的N-杂环卡宾-咪唑-2-碳烯,推动了NHC化学的迅速发展。1995年Enders小组首次合成了三唑衍生的N-杂环卡宾。1997年首次合成出对空气稳定的N-杂环卡宾。2002年，用四溴化碳处理卡宾得到N-杂环卡宾的溴的类似物的合成方法。2004年，Bertrand利用二-(三甲基硅基)汞产生二胺基卡宾，并合成稳定的六元环N-杂环卡宾。[7]

1.3 N-杂环卡宾催化的反应

近年来, 已成为有机化学家们研究的热点之一, 其在催化反应中的应用也越来越广泛, 如催化安息香缩合反应[8]、酮与安息香类型化合物反应[9]、醇与醛反应[10]、醛与亚胺反应[11]、不饱和醛与酮反应[12]、酯基交换反应[13]、聚合反应[14]、Stetter反应[15]等, 特别是在安息香缩合反应、分子内不对称Stetter反应的催化中取得了很好的效果。而我在这次研究性实验中着重研究NHC催化Stetter反应。

2． N-杂环卡宾催化的Stetter反应

2.1 Sterrer反应简介

醛经过极性反转后所形成的卡宾与α,β-不饱和酮(酯)发生1,4-加成并得出相应的1,4-二羰基化合物的反应通常称为Stetter 反应, 也叫Michael-Stetter 反应(Scheme 1)。

[16] 该反应是由Stetter首先发现的, 其反应机理为：首先是由噻唑盐经碱去质子得到NHC，

噻唑卡宾对醛进行极性反转, 然后再与α,β-不饱和酮、酯和腈发生1,4-加成反应, 分别给出γ-二酮、4-氧代羧酸酯和4-氧代腈等。Stetter 反应通常可以分为分子间的Stetter 反应和分子内的Stetter 反应两种类型。近几年，Stetter 反应已经发展成为有机化学中最重要的有机合成反应之一,并且在很多天然产物、药物以及新型材料合成中起到关键的作用。[17]

2.2 分子间的Stetter 反应

在分子间的Stetter 催化循环反应中, 醛通过卡宾的活化, 得到Breslow 中间体, 随后, 酰基阴离子亲核进攻Michael 受体。对于直链型的醛, 产率通常在60%～80%,σ-取代的脂肪醛产率较低, 含有共轭或孤立双键的不饱和醛和含孤立三键的醛效果一样。大部分σ，β-不饱和酮都可以作为合成1, 4-二酮的受体, 芳香酮和杂环的σ，β-不饱和酮尤为合适。这种方法在有机中间体和各种天然产物的合成中已经得到了广泛的应用。

1989 年, Enders 研究小组[18]首次尝试了不对称的分子间Stetter 反应,并研究了手性噻唑盐(化合物1)等作为催化剂的情况。正丁醛(化合物2)和查尔酮(化合物3)在两相体系中反应得到ee 值为39% 的1,4-二酮(化合物4),但产率很低,仅有4%(图1)。噻唑盐和三唑鎓盐在 Stetter 反应中的催化活性一直都很低。在非对映选择性的Stetter 反应中,三唑鎓盐表现出一定的催化活性。

H 3C H O Ph Ph O 20mol% 1,60mol% K 2CO 3,CHCl 3/H 2O,60℃,2d

4%Ph Ph H 3C O O 23439%ee

H 3H 3Cl

(S )-1

图 1 不对称分子间的Stetter 反应

2.3 分子内的Stetter 反应

1995 年, 首次报道了分子内的Stetter 反应。[19] 2-甲酰基苯氧基巴豆酸酯(化合物6,

n=1)和2-甲酰基苯氧基丙烯酸酯(化合物6, n= 0)被证明是Stetter 反应中反应活性较高的反应物(图2)。这些反应通常在三乙胺作为碱的条件下发生。催化剂的活性常通过DMF 的作用提高。为了比较NHC 催化剂的效率, 由水杨醛的衍生物(化合物6, R1 = H)环化得到相应的苯并二氢吡喃(化合物7),

同时这也成为了一个基准反应。

CO 2R 2

n 5a,DMF

2R 2667

R1= H, 8-MeO, 6-Cl, [5,6]-Ph

R2= Me, Et

n =0:10~40mol% 5a,refiux

n =1:7~14mol% 5a,Et3N,25℃or 120℃

N

S

H3C

HO

Bn

Cl

5a

图2 分子内的Stetter反应

2002 年,化学家们[20]用20%(mol)的氨基酸茚醇派生的三唑鎓盐(化合物8)或苯丙氨酸派生的三唑鎓盐(化合物9)作为催化剂时, 可以得到ee值82%～97% 和产率63%～95%的不同的苯并二氢吡喃及其氮杂、硫代和其它杂环类物质(化合物11)(图3)。

CO2R2

20mol% 8, KHMDS,

Xylole, rt, 24h

63%~95%

2R

2

6

8

1011

82%~97%ee

N

O

N

N

Ar

BF4

(R,S)-8

N

BF4

Ph

(R)-9

R1= H, 6-Me, 8-Me,

R2= Me, Et

X =O, S, CH2, NMe, NCH2CH=CHCO2Me,

Ar = p-MeO-Ph

图 3 立体选择性催化的分子内的Stetter反应

研究发现, 催化剂苯环上的取代基是一个决定性因素。[21] [22] 研究表明,β，β-二取代的底物(化合物13)反应生成相应的环化物(化合物14) ,N-五氟苯基取代的催化剂( R, S) -12 最有效(图4) , ee值达到99%。(E)-构型体与相应的(Z)-构型体作为反应物, 能得到几乎同等的高产率及ee值。