基于种子点的帕金森病伴睡眠障碍脑功能网络研究
帕金森病患者睡眠障碍与精神症状相关性研究
•论著.帕金森病患者睡眠障碍与精神症状相关性研究☆王治东仏孙文华仏马建军仏紳石小雪仏栗铭检川黄珅也胡世玉川郑晋华仏※【摘要】目的探讨帕金森病(Parkinson disease,PD)M者合并睡眠障碍的特点,并分析睡眠障碍与精神症状的相关性。
方法纳入原发性PD患者359例,按照匹兹堡睡眠量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)评分分为PD伴睡眠障碍组(PD-SD组,PSQIM7分)和PD不伴睡眠障碍组(PD-NSD组,PSQI<7分)。
采用PD统一评分量表(unified Parkinson disease rating scale,UPDRS)第三部分、Hoehn-Yahr(H-Y)分级评定患者运动症状及病情严重程度，采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)、24项汉密尔顿抑郁量表(24-item Hamilton depression scale,HAMD-24)、修订的情感淡漠评定量表(modified apathy evaluation scale,MAES)>PD冲动控制障碍行为评分量表(questionnaire for impulsive-compulsive disorders in ParkinsoiTs disease-rating scale, QUIP-RS)评估精神症状，采用PSQI、日间过度嗜睡评定量表(Epworth sleepiness scale,ESS)对患者的睡眠障碍进行评估。
结果359例PD患者中，睡眠障碍发生率为58.22%(209例)。
PD-SD组较PD-NSD组病程长,H-Y 分级中重度者多,HAMA评分、HAMD-24评分、MAES评分更高，差异均有统计学意义(P<0.01)o PD患者PSQI评分与HAMAG二0*445,P<0*01)、HAMD-24G=0.559,P<0*001)和MAES评分(c0.504,P<0.001)呈正相关。
帕金森病患者昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍研究进展
㊃综述㊃基金项目:河北省自然科学基金艾司西酞普兰激活自噬溶酶体系统保护帕金森模型小鼠神经功能(H 2015206495);河北省卫健委医学科学研究课题计划帕金森患者睡眠障碍疾病谱系特点分析(20180221)通信作者:顾平,E m a i l :g p w h 2000@126.c o m 帕金森病患者昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍研究进展耿丽娟,刘晨菲,董 慈,李 冬,刘惠苗,顾 平(河北医科大学第一医院神经内科,河北石家庄050031) 摘 要:昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍(c i r c a d i a nr h y t h m s l e e p -w a k ed i s o r d e r s ,C R S WD s )是帕金森病(P a r k i n s o n 's d i s e a s e ,P D )患者昼夜节律紊乱中最具代表性的表现,也是P D 最常见的非运动症状之一,可发生于运动症状出现之前或之后,其发生可能与P D 的病理生理学改变有关,也可能是P D 发生㊁发展的危险因素之一㊂P D 患者的运动和非运动症状均存在昼夜波动,给患者及照料者的生活造成了沉重的负担,为提高临床医师对于P D 患者昼夜节律紊乱的认识,本文就P D 患者昼夜节律紊乱的发病机制㊁临床表现以及治疗的最新研究进展进行阐述㊂关键词:帕金森病;昼夜节律;睡眠障碍;机制中图分类号:R 742.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2020)08-0755-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2020.08.018 帕金森病(P a r k i n s o n 'sd i s e a s e ,P D )是一种慢性㊁进展性的神经系统退行性疾病,除了以静止性震颤㊁肌强直㊁姿势步态异常等为典型的运动症状外,还有昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍(C R S WD s )㊁认知功能障碍㊁自主神经功能障碍等非运动症状㊂大量研究发现,P D 患者运动症状及非运动症状均存在异常的昼夜波动,提示P D 患者普遍存在昼夜节律紊乱,如C R S WD s㊁运动症状波动(下午㊁夜间较重)㊁自主神经功能障碍(血压㊁心率等)㊁视觉异常以及多巴胺能药物治疗应答的波动等,随着疾病的发展,它们还可能出现季节性的波动[1]㊂昼夜节律是生命活动以24小时左右为周期进行的生物活动,人体内几乎所有的行为和生理过程(如睡眠-觉醒㊁体温㊁血压㊁摄食㊁激素分泌等)都受昼夜节律的调控㊂昼夜节律是生物钟控制的内源性节律,同时接受自然环境㊁社会因素和工作时间等外源性授时因子的诱导和影响,当内源性节律或外源性授时因子发生改变或失调时,出现昼夜节律紊乱㊂C R S WD s 是昼夜节律紊乱中最具代表性的表现,也是P D 最常见的非运动症状之一,不仅影响了P D 患者的日常活动,而且降低了睡眠对α-突触核蛋白(α-s y n u c l e i n ,α-S yn )等代谢废物的清除作用㊁对细胞与组织损伤的修复作用等,可发生于运动症状出现之前,成为P D 的预警因素,亦可发生在P D 运动症状出现之后,加速疾病进展[2-3],目前仍不能明确阐述两者间的因果关系㊂1 P D 昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍的发病机制1.1 视交叉上核结构与功能损害 下丘脑视交叉上核(s u p r a c h i a s m a t i cn u c l e u s ,S C N )是人体昼夜节律的调控中枢,是最重要的节律起搏器㊂S C N 的内源性自主节律由遗传决定,并随环境中光信号等外源性授时因子的变化而进行适应性调整㊂光是最重要的授时因子,S C N 接收视网膜下丘脑束的光信号,通过光感受性视网膜神经节细胞将光信号转化为神经或体液(褪黑素㊁皮质醇等)信号,以下丘脑为中继站通过多种通路(蓝斑㊁中缝背核等)来传递信息,从而控制人体生物节律,使得机体最大程度地适应外界环境的变化,S C N 损伤将导致一系列生理及行为节律紊乱㊂K u d o 等[4]发现α-S yn 过表达的转基因小鼠日间S C N 神经元的兴奋性明显降低,以致S C N 周期节律的发放明显减弱,引起昼夜节律紊乱;神经影像学检查[5]也发现P D 患者下丘脑体积明显减少,可能与S C N 损伤有关㊂1.2 睡眠-觉醒通路神经退行性改变 睡眠-觉醒周期依靠脑内多个区域(脑干㊁下丘脑㊁基底前脑等)的共同作用来调节,这些区域涉及多个核团,如蓝斑㊁脑干网状结构㊁背外侧被盖核㊁腹侧被盖区㊁脑桥脚核㊁缰核㊁中缝背核等,这些核团大多参与了P D患者C R S WD s 的发生[6],根据B r a a k 分期,这些区域的变性可能发生在黑质变性前㊂S z o t 等[7]发现P D患者蓝斑去甲肾上腺素能神经元丢失与R E M 期睡眠减少有关,蓝斑与脑干网状结构㊁背外侧被盖核㊁脑桥脚核等存在纤维联系,均与R E M 期睡眠密切相㊃557㊃‘临床荟萃“ 2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2020,V o l 35,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.关,它们的变性可能是R E M 期睡眠行为障碍的病理基础[8]㊂缰核具有半自主节律性,与S C N ㊁蓝斑及中缝背核等有相互联系的纤维,共同参与昼夜节律的调节,S o u r a n i 等[9]发现P D 模型鼠缰核神经元活动度增加,提示缰核可能与P D 的C R S WD s 有关㊂P D 患者中缝背核5-羟色胺的减少与慢波睡眠减少有关[10],中缝背核与多个参与睡眠-觉醒调节的脑区有相互联系,如大脑皮层㊁基底前脑㊁下丘脑(结节乳头核等)㊁脑干核团(蓝斑㊁腹侧被盖区等),在调节昼夜节律尤其是睡眠-觉醒周期中发挥着重要作用㊂1.3 时钟基因表达紊乱 在分子水平上昼夜节律由一系列时钟基因组成的转录-翻译反馈环通过周期性振荡及信号级联放大的机制调控[11],时钟基因包括昼夜节律运动输出周期基因(c i r c a d i a nl o c o m o t o r o u t o u t c y c l ek a pu t ,C l o c k )㊁脑和肌肉芳香烃受体核转位蛋白基因(b r a i n a n dm u s c l eA R N T -l i k e 1,B m a l 1)㊁周期蛋白基因(pe r i o d ,包括P e r 1㊁P e r 2和P e r 3)㊁隐花色素基因(c r y p t o c h r o m e ,包括C r y 1和C r y 2)㊁孤儿核受体(R e v -e r b α/R o r )等,其中C l o c k 和B m a l 1是最核心的基因,时钟基因在人体绝大多数细胞中均有表达,除S C N 外,还包括整个大脑及外周组织的细胞㊂时钟基因异常会引起C R S WD s ,P D 患者B m a l 1基因的节律表达明显减弱,可发生在P D 早期,与P D 的严重程度相关[3,12],可能是其启动子甲基化所致,如C l o c k 的同源物N pa s 2启动子的低甲基化可发生在P D 早期阶段[13],使N p a s 2表达增多,激活R o r 和R e v -e r b α而影响B m a l 1基因的表达,B m a l 1基因缺失的小鼠活动量明显减少㊁睡眠增多[14]㊂此外,时钟基因异常可能会引起神经元的变性死亡,如B m a l 1[15]㊁P e r [16]㊁C r y [17],C a i 等[12]发现B m a l 1变异与震颤型PD 相关,P e r 1变异主要与强直型P D (姿势不稳和步态障碍)有关,中国人群中B m a l 1和P e r 1变异与P D 风险增加有关[18],这些均提示时钟基因表达紊乱不仅改变了节律周期㊁加速了疾病进展,而且可能是P D 发病机制之一㊂外周血时钟基因表达异常可成为预测P D 患者C R S WD s 的生物学指标之一㊂图1 时钟基因的作用机制 a .主循环由C l o c k ㊁B m a l 1㊁P e r 及C r y 基因及其转录产物组成,分为正反馈和负反馈㊂正反馈:在白天起始阶段,C l o c k 的转录产物C L O C K 蛋白和B m a l 1的转录产物B MA L 1蛋白形成C L O C K -B MA L 1异二聚体,结合到基因P e r 和C r y 启动子的E 盒元件(E -b o x )上激活它们的转录形成P e r 和C r y 蛋白㊂负反馈:随转录翻译进行,在夜间起始阶段,日间不断积聚的P e r 和C r y 蛋白在细胞质形成P E R -C R Y 蛋白复合物,转入细胞核中抑制C L O C K -B MA L 1异二聚体的形成,从而下调自身的表达,在夜间P e r 和C r y 蛋白被降解,对B MA L 1-C L O C K 的抑制作用降低,开始新一天的昼夜节律㊂b .辅助循环由C l o c k ㊁B m a l 1㊁R e v -e r b α和R o r 基因及其转录产物组成,C L O C K -B MA L 1异二聚体促进R e v -e r b α和R o r 的表达,它们的转录产物R E V -E R B α/R O R 与B m a l 1的启动子R E V -E R B /R O R 效应元件(R E V -E R B /R O R r e s po n s e e l e m e n t ,R R E )结合,反过来抑制/活化B m a l 1的转录,从而对上述环路进行强化及微调,以保证整个循环过程的稳定㊂㊃657㊃‘临床荟萃“ 2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2020,V o l 35,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.1.4 多巴胺能系统 P D 典型的病理改变是黑质多巴胺能神经元的变性及α-S y n 等蛋白异常沉积形成路易小体(l e w y b o d y )㊂多巴胺能神经元与各个区域影响睡眠觉醒调节的神经元如去甲肾上腺能神经元㊁胆碱能神经元等形成突触,不仅参与了P D 发病,对维持觉醒状态也起着重要作用,在调节睡眠和昼夜稳态中起着关键作用㊂多巴胺(d o p a m i n e ,D A )能系统和昼夜节律系统互相调节,机制较复杂㊂一方面,D A 在光适应㊁褪黑素和时钟基因等的节律性表达中起着重要作用㊂D A 可调节视觉对比敏感度的生理反应,并参与视网膜光适应㊂P D 患者视力的昼夜节律波动,可能是由于视网膜D A 能系统调节受损所致[19]㊂此外,D A 可通过不同的受体亚型对时钟基因发挥不同的调控作用㊂D A 受体主要分为D 1型(D 1/D 5)和D 2型(D 2/D 3/D 4)受体,D 1型受体的激活可提高警觉性而促进觉醒,减少慢波睡眠和R E M 期睡眠,而D 2型受体的激活呈现与剂量相关的双向作用㊂I m b e s i 等[20]发现D 1受体对时钟基因的调控主要起促进作用,而D 2/D 3受体主要起抑制作用,也有研究发现D 2受体与C L O C K -B MA L 1异二聚体[21]㊁P e r 2基因[22]的节律性表达有关,这些均提示P D 患者D A的减少直接影响生物钟的基因环路,引起昼夜节律紊乱㊂另一方面,D A 能系统受时钟基因的调控[11],时钟基因通过控制D A 转录相关基因来调控D A 能系统,如编码酪氨酸羟化酶(t y r o s i n e h y d r o x yl a s e ,T H )㊁胆囊收缩素(c h o l e c ys t o k i n i n ,C C K )的基因,机制较复杂(图2)㊂此外,K i m 等[23]发现R E V -E R B α缺乏会加剧D A 能神经元丢失,进一步证明D A 能系统与昼夜节律系统的相关性㊂图2 D A 能系统的时钟基因调节机制 a .D A 的合成与代谢㊂D A 的合成:酪氨酸(t y r o s i n e )经T H 转化为左旋多巴(L -D O P A ),再经芳香族氨基酸脱羧酶脱羧酶(A A D C )转化为D A ,后经囊泡单胺转运蛋白(VMA T )释放至突出间隙作用于突触后膜的D A 受体(D R ),C C K 是突触前释放的抑制D A 释放的神经肽;D A 的代谢:D A 经D A 转运体(D A T )重吸收至神经末梢,被单胺氧化酶(MA O )降解为3-4二羟基苯乙酸(D O P A C ),释放至突触间隙后被儿茶酚-氧位-甲基转移酶(C OM T )分解为高香草酸(HV A )㊂b .D A 能系统的时钟基因调节机制㊂时钟基因对T H 转录的调控:C L O C K -B MA L 1异二聚体将沉默信息调节因子1(S I R T 1)募集到T H 启动子的E -b o x 上,通过c AM P 反应元件结合蛋白(C R E B )抑制转录,C R E B 与C R E 位点结合激活T H 转录㊂此外,R E V -E R B 通过在N U R R 1结合基序N B R E 上与转录因子N U R R 1反相结合R R E 来抑制转录㊂时钟基因对C C K 转录的调控:C L O C K 可通过与C C K 启动子的E -b o x 结合促进C C K 的转录㊂混合系白血病蛋白1(M L L 1)也被招募到C L O C K -B MA L 1异二聚体中,通过组蛋白乙酰化促进C C K 的转录㊂1.5 褪黑素与皮质醇 褪黑素(m e l a t o n i n ,MT )主要由松果体分泌,是昼夜节律调节和促进睡眠的激素,其分泌受S C N 的调控遵循昼夜节律变化,夜间分泌增加而日间分泌减少㊂S C N 与松果体相互作用㊂日间S C N 接受光刺激后作用于松果体,抑制MT 的分泌,产生警觉信号有助于维持清醒状态;夜间缺乏光照S C N 对松果体的抑制作用解除,分泌MT 与S C N 上的MT 1受体结合,S C N 警觉信号减弱,从而促进睡眠㊂研究[3,24]发现,P D 患者MT 的分泌水平及峰值下降,分泌相位提前,未服药的P D 患者早期也可出现上述变化[25],伴日间思睡的P D 患者更加明显[24]㊂P D 患者MT 水平下降可能与下丘脑(尤其是S C N )变性和疾病严重程度有关[5]㊂另外,MT 和D A 之间的相互作用很复杂,尚未完全阐明㊂一方面,D A 能药物使P D 患者MT 分泌量增加,但MT 分泌时间与入睡时间间隔延长,故D A 能治疗可能对昼夜节律产生双向影响[2]㊂另一方面,MT 有清除自由基㊁抗氧化㊁抗炎症反应㊁神经保护等多种作用[26],㊃757㊃‘临床荟萃“ 2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s ,A u gu s t 20,2020,V o l 35,N o .8Copyright ©博看网. All Rights Reserved.有研究[27]发现褪黑素受体抑制D A再摄取,提示MT对D A能系统有神经保护作用,故MT节律性分泌的异常可能会加重P D疾病进展㊂皮质醇的分泌主要受下丘脑-垂体-肾上腺素(h y p o t h a l a m i c-p i t u i t a r y-a d r e n a l,H P A)轴的支配,而H P A轴又受到S C N的调节㊂S o a r e s等[28]发现P D 患者存在与皮质醇水平相关的H P A轴功能障碍,可能与下丘脑的退行性变有关,且皮质醇分泌量增加与较高的统一帕金森病评定量表(U P D R S)评分㊁抑郁㊁药物(如左旋多巴)等有关㊂R a i s o n等[25]也发现P D 患者与对照组相比,皮质醇分泌的总量增加㊁峰值增高,且在P D早期就已经存在㊂2临床表现2.1运动症状的昼夜节律紊乱运动症状波动在P D患者中很常见,一般清晨较轻,下午或夜间加重㊂P D患者早期可能仅表现为活动减少,晚期出现日间活动变异性消失,在左旋多巴药物动力学稳定情况下,仍存在运动症状对药物反应的下降及波动[29],提示其发生可能与昼夜节律对D A能系统的调节有关,而与D A能药物无关㊂2.2非运动症状的昼夜节律紊乱 P D患者的非运动症状,如自主神经功能障碍㊁体温失衡等,均存在明显昼夜节律㊂研究发现P D患者自主神经功能障碍的节律发生改变,主要包括血压和心率的改变,如血压的昼夜节律逆转,日间变异性增加,餐后低血压和夜间高血压,心率变异性和交感神经晨峰也丧失[29],可能与脑干网状系统及下丘脑等病变有关㊂P D患者的体温明显降低,波动幅度低平[29],可能与S C N 病变有关㊂2.3睡眠的昼夜节律紊乱2.3.1失眠失眠是P D患者最常见的睡眠障碍,在P D患者中的患病率是27%~80%[30-31]㊂P D患者中睡眠维持障碍和早醒较入睡困难更为常见[32],随着疾病的进展,P D患者失眠的患病率增加[30],可能与年龄增长㊁睡眠-觉醒中枢结构和递质改变㊁焦虑抑郁情绪㊁夜间运动障碍及并发症(疼痛㊁夜尿增多等)㊁抗P D药物以及合并其他睡眠障碍(R E M期睡眠行为障碍㊁周期性腿动㊁睡眠呼吸暂停等)等有关㊂2.3.2日间过度思睡(e x c e s s i v e d a y t i m e s l e e p i n e s s,E D S)和睡眠发作 E D S是指患者在日间觉醒期间无法维持清醒和警觉状态,以致无意识地在不恰当的时间或地点入睡,在P D中的患病率为21% ~76%[31,33]㊂睡眠发作为E D S的一种极端形式,指患者在清醒期突然发生的㊁无先兆的㊁不可抗拒的㊁发作性的㊁无意识的㊁短暂性睡眠,在P D中的患病率为0.8%~30.5%[33],未经治疗的P D患者与健康对照组的E D S患病率相似[34],随病程延长E D S在P D中的患病率增加,而健康对照组无明显变化,其发生可能与D A能神经元及与睡眠相关神经元变性㊁抗P D 药物等有关㊂2.3.3昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍 P D患者C R S WD s主要表现为睡眠时相提前障碍㊁睡眠时相延迟障碍及无昼夜节律的睡眠障碍,目前发病率暂无报道㊂睡眠时相提前障碍是P D常见的C R S WD s,是指入睡与觉醒的时间习惯性地㊁不自觉地比正常的作息时间提前几个小时,其发生可能与P e r2基因病变有关㊂睡眠时相延迟障碍指患者的睡眠昼夜节律比预期推迟3~6小时,入睡后睡眠结构㊁质量基本正常,其发生可能与P e r3㊁C l o c k基因病变有关㊂若强迫患者在理想作息时间醒来,睡眠时间会逐渐缩短,出现夜间失眠㊁日间思睡并影响生活和工作㊂无昼夜节律的睡眠障碍指患者昼夜节律丧失,无规律可循,在24小时周期内难以分辨睡眠或觉醒时期㊂3治疗首先应明确C R S WD s类型和可能因素,针对病因进行治疗,同时选择光照治疗㊁褪黑素㊁运动锻炼等多种方法相结合的综合治疗,帮助P D患者建立规律的睡眠-觉醒节律,提高生活质量㊂3.1非药物治疗非药物治疗是P D患者C R S WD s 的一线治疗㊂3.1.1睡眠卫生教育及认知行为治疗(C B T-I)应在建立良好睡眠卫生习惯的基础上选择C B T-I,包括睡眠限制㊁刺激控制㊁放松训练等[31]㊂3.1.2时间疗法时间疗法可调节C R S WD s患者的昼夜节律,睡眠时相延迟障碍患者可将睡眠-觉醒周期设定为27h,每天延迟3h入睡,睡眠时相提前障碍患者可每2d提前3h入睡,直至达到预期的睡眠计划后保持不变,但临床的可行性有限,疗效尚不确切[35]㊂3.1.3光疗法(l i g h t t h e r a p y,L T) L T不仅不良反应小㊁耐受性好㊁成本低㊁可行性高,而且可改善P D患者睡眠质量,减少夜间觉醒时间,增加日间觉醒度及调节精神情绪[36],也有研究发现L T可以改善P D患者的运动症状[37],适用于P D患者的C R S WD s,其作用机制可能与光照增加视网膜D A活性有关㊂总之,现有研究表明L T对于P D患者运动及非运动症状均有积极的疗效,清晨L T有利于睡眠时相延迟障碍患者,夜间L T有利于睡眠时相提前障碍患者,然而对于P D患者最佳的光照时间㊁强度㊁持续时间等问题仍需进一步研究㊂L T不良反应很小,㊃857㊃‘临床荟萃“2020年8月20日第35卷第8期 C l i n i c a l F o c u s,A u g u s t20,2020,V o l35,N o.8Copyright©博看网. All Rights Reserved.较为常见的有视疲劳㊁头痛㊁恶心等,一般无需特殊处理㊂3.1.4运动锻炼应鼓励患者在日间进行适当运动锻炼,如探戈舞[38]㊁太极拳[39]等,有利于改善P D患者运动及非运动症状,延缓疾病进展,改善睡眠质量㊂3.1.5其他调节昼夜节律的方法,如重复经颅磁刺激㊁生物反馈疗法㊁音乐疗法及深部脑刺激术(d e e pb r a i n s i m u l a t i o n,D B S)等,仍需进一步研究㊂3.2药物治疗3.2.1褪黑素及褪黑素受体激动剂 MT不仅可改善P D患者睡眠情况,而且可延缓P D疾病进展,在P D等退行性疾病中取得了一定疗效[26],睡眠时相延迟障碍患者建议夜间服用MT,而睡眠时相提前障碍患者建议清晨服用MT,需注意可能会引起日间嗜睡㊁头痛等,一般很轻微[35]㊂褪黑素受体激动剂(阿戈美拉汀㊁雷美替胺等)对P D患者的C R S WD s缺乏循证学证据㊂3.2.2多巴胺受体激动剂若C R S WD s与运动症状波动(翻身困难㊁肢体僵硬等)或出现运动并发症(剂末现象㊁异动症等)有关,可以通过改进给药方式或给予长半衰期的D A受体激动剂(罗替戈汀贴剂㊁普拉克索缓释片㊁罗匹尼罗缓释片等[40]),即通过持续性D A能刺激的方法改善运动症状,减少运动并发症,从而改善睡眠及昼夜节律紊乱㊂3.2.3苯二氮艹卓类及非苯二氮艹卓类药物不推荐苯二氮艹卓类及非苯二氮艹卓类药物(唑吡坦㊁佐匹克隆等)用于P D患者的C R S WD s的治疗,其安全性尚不明确,可能产生依赖㊁跌倒㊁认知障碍㊁日间思睡等不良反应,因此建议当其他药物无效时,选择最小剂量㊁间断㊁短期用药并注意戒断反应,规律停药㊂综上所述,P D的病理生理改变是C R S WD s发生的原因之一,C R S WD s是P D发生㊁发展的一个重要的危险因素,两者相互作用,严重影响了P D患者及照料者的生活质量㊂许多研究发现内源性生物节律标志物,如时钟基因㊁褪黑素㊁皮质醇等的节律性表达可在外周血中检测出来,因此对P D患者C R S WD s 的发病机制及其与神经系统退行性疾病的患病风险和疾病进展的关系的进一步理解和研究,不仅有利于P D的早期诊断和病情评估,而且调节生物节律可能成为P D治疗的新靶点,然而如何更有效的改善昼夜节律紊乱及能否延缓神经退行性疾病的进展仍需进一步探索㊂参考文献:[1]v a n W a m e l e nD J,P o d l e w s k aAM,L e t aV,e t a l.S l a v e t o t h er h y t h m:S e a s o n a l d i f f e r e n c e s i n n o n-m o t o r s y m p t o m s i nP a r k i n s o n's d i s e a s e[J].P a r k i n s o n i s m R e l a tD i s o r d,2019,63: 73-76.[2] B o l i t h oS J,N a i s m i t hS L,R a j a r a t n a m S M,e t a l.D i s t u r b a n c e si n m e l a t o n i ns e c r e t i o na n dc i r c a d i a ns l e e p-w a k er e g u l a t i o ni nP a r k i n s o nd i s e a s e[J].S l e e p M e d,2014,15(3):342-347. 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《伴快速眼动睡眠行为障碍的帕金森病患者临床观察及多导睡眠研究》
《伴快速眼动睡眠行为障碍的帕金森病患者临床观察及多导睡眠研究》一、引言帕金森病（PD）是一种常见的神经系统变性疾病，其主要特征包括运动迟缓、肌强直、静止性震颤和睡眠障碍等。
其中，快速眼动睡眠行为障碍（REM Sleep Behavior Disorder，RBD）是帕金森病患者常见的睡眠障碍之一。
本文旨在通过临床观察和多导睡眠研究，探讨伴RBD的帕金森病患者的临床表现及病理生理机制。
二、方法本研究选取了XX名伴RBD的帕金森病患者作为研究对象，同时选取XX名健康人作为对照组。
采用多导睡眠图（PSG）技术进行睡眠监测，记录患者的睡眠结构、REM期相关电生理参数及行为变化。
通过临床观察和量表评估，记录患者的病情严重程度、日常活动能力及生活质量等指标。
三、结果1. 临床观察结果（1）帕金森病伴RBD患者的临床表现主要包括夜间频繁觉醒、噩梦、暴力行为等，严重影响了患者的睡眠质量和日常生活。
（2）随着病情的发展，帕金森病患者的运动症状和非运动症状逐渐加重，其中RBD的发生率也随之增加。
（3）与健康人相比，帕金森病患者的日常活动能力和生活质量明显下降。
2. 多导睡眠研究结果（1）PSG监测显示，帕金森病伴RBD患者的REM期潜伏期缩短，REM期时间延长，REM期肌张力异常增加。
（2）与健康人相比，帕金森病患者的REM期电生理参数发生明显改变，如REM期肌电活动增强等。
（3）通过多导睡眠研究，我们还发现帕金森病伴RBD患者的睡眠结构也发生了一定程度的改变，如总睡眠时间减少、睡眠效率降低等。
四、讨论本研究表明，帕金森病伴RBD患者的临床表现及病理生理机制具有一定的特点。
RBD的发生可能与帕金森病的神经递质异常、基底核区病变等有关。
同时，RBD的发生也会加重帕金森病患者的运动症状和非运动症状，进一步影响患者的日常生活质量和心理状态。
因此，在临床治疗中，应关注帕金森病患者的RBD症状，采取相应的治疗措施以改善患者的睡眠质量和日常生活能力。
基于部分定向相干的帕金森病默认模式网络脑电分析
第 43 卷第 1 期2024年 1 月Vol.43 No.1Jan. 2024中南民族大学学报（自然科学版）Journal of South-Central Minzu University（Natural Science Edition）基于部分定向相干的帕金森病默认模式网络脑电分析曾宣威，湛慧苗，吕浩铵，高军峰*（中南民族大学a.生物医学工程学院；b.认知科学国家民委重点实验室，武汉430074）摘要目的：为了分析帕金森病患者大脑的默认模式网络（default mode network，DMN）潜在变化的原因和其临床特点的关系，以及探讨如何提取其脑电信号特征并对其进行准确有效地分类.方法：选择帕金森病患者和健康对照组各26名被试作为实验对象，将部分定向相干（partial directed coherence，PDC）应用于DMN相关电极的数据序列，获得对照组和帕金森病受试者的有效连接.通过统计分析后，得出6条具有显著差异的PDC连接，对它们进行深入讨论.进一步地，将这些连接值组成特征集并进行分类.结果：与对照组相比，帕金森病患者中有关注意力控制之间的连接降低，在涉及有关工作记忆的连接中，帕金森病相比于健康组患者的一些连接都有不同程度的增加.同时，使用XGBoost算法对特征集进行分类，得到76.5%的平均测试准确率.结论：静息状态下帕金森病患者的非运动症状与DMN网络存在显著性的关系，表现在注意力控制与记忆功能上，这与DMN中BA区的受损有很大的关系.随后对两类受试者的分类也验证了PDC算法用于DMN分析的有效性，为帕金森病人的测试和预防提供了一种新途径.关键词帕金森病；部分定向相干；脑电信号；默认模式网络；XGBoost算法中图分类号R318 文献标志码 A 文章编号1672-4321（2024）01-0119-07doi：10.20056/ki.ZNMDZK.20240116EEG analysis of default mode network of Parkinson's disease based onpartial directed coherenceZENG Xuanwei，ZHAN Huimiao，LV Haoan，GAO Junfeng*（South-Central Minzu University a.School of Biomedical Engineering； b.Key Laboratory of Cognitive Science of StateEthnic Affairs Commission， Wuhan 430074， China）Abstract Objective：In order to analyze the causes of potential changes of default mode network （DMN） in the brain of patients with Parkinson’s disease and the relationship between its clinical characteristics， and to explore how to extract its EEG characteristics and classify them accurately and effectively. Methods：26 subjects in Parkinson’s disease group and 26 subjects in healthy control group were selected as experimental objects. Partial directed coherence （PDC） was applied to the data sequence of DMN related electrodes to obtain the effective connection between the control group and Parkinson’s disease subjects. After statistical analysis， the six PDC connections with significant differences are obtained discussed in depth. Further，these connection values are grouped in feature sets and classfied. Results：Compared with the control group， the connections related to attention control decreased in patients with Parkinson’s disease， and some connections related to working memory increased in patients with Parkinson’s disease compared with healthy patients. At the same time， XGBoost algorithm is used to classify the feature set， and the average test accuracy is 76.5%.Conclusion：There is a significant relationship between non motor symptoms and DMN network in patients with Parkinson’s disease at rest， which is manifested in attention control and memory function，which is closely related to the damage of BA area in DMN. Subsequently， the classification of the two categories of subjects also verified the effectiveness of PDC algorithm in DMN收稿日期2021-12-15* 通信作者高军峰（1973-），男，教授，研究方向：脑认知与信号处理，E-mail：******************基金项目国家自然科学基金资助项目（61773408）；中央高校基本科研业务费专项资金资助项目（CZZ23011，CZY20039）第 43 卷中南民族大学学报（自然科学版）analysis， and provided a new way for the testing and prevention of Parkinson’s patients.Keywords Parkinson’s disease； partial directional coherence； electroencephalogram； default mode network； XGBoost algorithm帕金森病是中老年常见的中枢神经系统退行性疾病.随着世界人口老龄化加快，帕金森病患病率逐渐升高，同时帕金森病的高致残率给患者和其家属带来长期的心身痛苦和严重的经济负担［1］.由于帕金森病的早期诊治可以有效的改善患者的生活质量，因此对于帕金森病进行早期诊断和治疗将具有重大的临床和社会意义［2］.如何更早的诊断帕金森病，也是目前各国学者研究的热点.目前，帕金森病的诊断仍依赖于运动症状如静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势和步态异常等的确定，但大量研究表明精神症状、睡眠相关障碍、记忆障碍、自主神经症状、感觉异常、认知障碍等相关的非运动症状（Non-Motor Symptom，NMS）在帕金森病患者中同样很普遍［3］，如果能在帕金森病患者出现明显的运动症状前就关注其非运动症状，并且采取相应的措施，那么对于帕金森病的预防效果和治疗水平将会有很大的意义.研究表明，脑电图（Electroencephalography，EEG）作为大脑皮质神经元电生理活动的有效测量方式，为帕金森病患者认知功能减退等脑功能损伤提供了一种相对客观的指标，对帕金森病患者的非运动症状的研究提供了一个新途径.同时，EEG还具有廉价、操作相对简单、可以定期为患者复查、及时调整治疗等优点［4］.不仅如此，静息状态下的EEG 可以反映大脑处于静息状态时神经网络之间的快速切换，它也可能与大脑功能组织的维持和稳定相关［5］，因此静息状态EEG的分析有助于帕金森病的监测与诊断［6］.例如，YI等人［7］使用排列熵（PE）和有序指数（OI）来表征帕金森病患者与健康对照组的大脑皮质活动的复杂性，他们观察到帕金森病患者的静息脑电图表现为PE低于健康对照组，OI高于健康对照组，并说明了早期帕金森病导致了脑电图复杂性的降低.2021年，LEE等人［8］记录了帕金森病患者和健康对照者静息状态下的EEG数据，并且提出的CRNN深度学习模型充分提取了多通道脑电信号的时空特征，能够准确地区分帕金森病患者和健康对照者两类人.在静息状态下的大脑可以识别出不同的连接网络，其中研究最广泛的是默认模式网络（Default Mode Network，DMN）［9］.DMN的临床意义已确定或与神经精神性脑疾病有关，包括帕金森病、阿尔兹海默症、痴呆、抑郁症和情绪障碍［10］.例如，2020年，XEFTERIS等人［11］使用静息状态EEG数据来研究体育训练前后大脑固有皮层网络，包括默认模式网络、突显网络和执行控制网络的功能连接变化，并指出患者伴随着DMN连接丧失的认知恶化从疾病的早期阶段就很明显，推测即使在认知未受损的帕金森病人中，他们的认知下降也可能与DMN中的连接中断有关.同年，PRAJAPATI等人［12］使用帕金森病患者和健康对照的静息状态功能磁共振成像数据生成脑功能连接体.通过图论的方法对整体和节点指标进行了分析，并得出结论帕金森病患者的拓扑特征存在显著差异，这在DMN区域和枕部区域表现明显.DMN自发现以来，它的临床效用和意义一直受到研究者的关注［13］.一方面，这可能与DMN的潜在作用有关，包括记忆巩固、工作记忆、外部和内部环境的广泛连续采样、情绪显著刺激的处理以及情绪处理和认知功能之间的相互作用［14］；另一方面，当开始执行任务时，DMN会失活，但在休息期间大脑区域群的激活会增加［15］.综上所述，本研究假设帕金森病患者在DMN区域之间的有效连接会发生改变，且部分连接可能存在显著差异.研究获取帕金森病患者和健康对照组的静息状态EEG信号，并选取两类受试者DMN区域对应的电极信号作为数据，然后通过部分定向相干（Partial Directed Coherence，PDC）计算电极对之间的有效连接，然后对这些连接进行统计分析，挑选出来有统计差异的PDC连接构造成特征矩阵.最后，利用XGBoost分类器对两类被试的特征矩阵进行分类，验证DMN中基于EEG信号对帕金森疾病研究的有效性.1 方法1.1 被试本研究在Narayanan实验室获取有关帕金森病患者的静息态脑电实验研究数据［16］，数据库中记录的帕金森病患者和对照组的EEG数据都是来自新墨西哥大学（UNM；新墨西哥州阿尔伯克基）.对照组参与者在年龄和性别上与帕金森病患者在人口统计120第 1 期曾宣威，等：基于部分定向相干的帕金森病默认模式网络脑电分析学上相匹配，并且在任何教育或病前智力测量上没有差异.所有程序都得到了机构审查委员会UNM 办公室的批准.所有参与者都提供了书面知情同意，并在新墨西哥州获得了每小时20美元的报酬.帕金森病患者完成神经心理学和问卷调查，并且接受来自神经科医生的联合帕金森病评定量表（UPDRS ）的运动评分以及在每个患者疗程中都被录像，并由运动障碍专家进行评分.所有参与者的迷你精神状态测试（MMSE ）分数都在26分以上.以前的研究已经报道了其中一些受试者的数据和结果［17-18］.1.2 数据采集及预处理在UNM 数据集中共有27名帕金森病患者和27名健康对照组，采用64通道脑视觉系统，使用在线参考CPZ 作为基线，并且用Ag/AgCl 电极所记录0.1~100 Hz 范围内的脑电信号，采样率为500 Hz.每个受试者都有一段脑电图记录，其中包括一段闭眼状态和一段睁眼状态.本研究只使用数据集中处于闭眼状态的脑电数据.由于获取的原始数据形式是每个通道的对应两类人的数据，所以，先利用MATLAB 软件整理为两类人共54个样本数据，每个样本数据均为通道数×采样点的矩阵数据.为保证实验数据的均衡性，将采集时长过长和过短的两名被试数据（帕金森病患者和健康对照组各一名）进行剔除，保留26名帕金森病患者和26名健康对照组.最后，使用MATLAB 软件中的EEGLAB 工具箱对数据进行滤波分割、基线校正、去伪迹等操作，参数设置分别为0.5~70 Hz 带通滤波，截取40秒的数据并且使用来自EEGLAB 的reject 插件来去除伪迹.然后将数据重新参考平均参考值.整个帕金森EEG 信号处理的流程如图1所示.1.3 默认模式网络根据过往研究，默认模式网络中一致确定的核心区域分别是内侧前额叶皮质（Medial Prefrontal Cortex ，MPFC ）、楔前叶（Precuneus ）和外侧顶叶皮质（Lateral Parietal Cortex ，LPC ）［19］.DMN 区域的布罗德曼区域（Brodmann ，BA ）以及对应最近的EEG 电极［20-22］如表1所示.根据如表1所示的BA 区，选择构成DMN 中的六个电极，即选取Pz 、Fz 、F3、F4、P3和P4的数据做后续分析.1.4 有效连接分析PDC 是一种基于多元自回归模型（MultivariateAutoregressive Model ，MVAR ）和部分相干的频域有效连接技术，它通过建立自回归模型并将模型参数转换到频域，得到不同频率下不同脑电通道之间的因果关系.计算出的PDC 值为标准化值，范围为0到1.P ij 表示从节点i 到节点j 的信息与从节点i 流出的所有信息的比率.值越大表示两个通道之间的关系更密切.PDC 算法描述为：假设EEG 包含M 个通道，根据假设构建一个图1 帕金森EEG 数据处理流程的方框图Fig.1 Block diagram of EEG data processing flow表1 DMN 区域的BA 区以及EEG 记录的最接近的电极Tab.1 BA area of DMN area and the closest electrode recorded by EEGBA39/40R Precuneus MPFC MPFC MPFC LPC LPCR=右半球，L=左半球BA 区域BA07BA08/09BA08/09LBA08/09R BA39/40LBA39/40R EEG 电极Pz FzF3F4P3P4121第 43 卷中南民族大学学报（自然科学版）MAVR 为：x i (n )=∑i =1pa id x i (n -i )+e i (n )，（1）它可以表示为X (n )=[x 1(n )，...，x M (n )]T ，其中每个向量都代表一个信号通道.p 阶自回归模型（AR ）用于表示每个通道的信号.其中，i 和d 表示信号通道，a id 表示通道i 到d 的系数，e 表示偏差，x i (n )表示时间n 处的信号值，p 表示模型阶数，其根据AIC 准则计算.只要求出系数状态量a id 及误差e 就可以求解预测模型.假设各个通道间的信号噪声是独立的，而且均值为0.这样公式（1）的转置如：X T(n )=∑i =1pX i (n -i )T a T id +E (n )T，（2）式中，X T (n )=[x 1(n )，x 2(n )，⋯，x d (n )]T 就是一组离散的数据采样点，它表示的是在时刻n 时采集到的数集.E (n )T=[eTn +1，e T n +2，⋯，e T n +d ]存放的是噪声矩阵.令：D =éëêêêêêêùûúúúúúúx T 1⋯x T p m +1⋯ ⋯x T N -p m⋯x T p m，（3）式中P m 是MAVR 的最大预测模型参数，式（2）可以写成：Y =AD ，（4）只要在公式两边同时左乘D T 即可求出系数矩阵A ，由于D T D 是对称方阵，假如|D T D |≠0，那么D T D 为可逆矩阵，这样就可以求得MAVR 模型的系数：A =(D T D )-1D T Y ，（5）E =X i -∑r =1N a id X i ()n -i ，（6）A 是一个MVAR 模型d ×d 预测系数矩阵，表示预测时间序列，而E 也是一列长度为d 的列向量，表示预测误差序列.在建立MVAR 后，用最小二乘法拟合系数A (r ).根据M 维单位矩阵与系数矩阵傅里叶变换的不同，采用拉普拉斯变换将其变换到频域.A ij (f )=I -∑r =1P a ij e -πirf ，（7）其中，r 为模型阶数，p 为MVAR 的最大预测阶数，f 为频率.从通道j 到i 的PDC 值定义为：P ij =A ij (f )a H j (f )a j (f )，（8）其中，a j (f )是A (r )的第j 列（j =1，2，...，M ），H 表示共轭转置，A ij (f )是系数矩阵A (r )中i 行和j 列的系数.由于大脑本质上是高度动态的，并且为了确保可靠计算MVAR 的建模参数以及确保脑电图信号的平稳性，通常在计算PDC 时会使用长度小于或等于4秒的脑电图片段［22］，因此，使用HERMES 工具箱将每个受试者的40秒脑电图数据提取为4秒长度并叠加50%窗口的19段连续片段，再计算上述预处理后两类人群的数据集的PDC 值，最后将每个受试者的19段的PDC 值进行叠加平均，生成两类受试者共52个6 × 6（通道数×通道数）的PDC 连接矩阵.1.5 统计分析及分类采用SPSS 22.0软件，利用独立样本t 检验对帕金森病患者组和健康对照组之间的PDC 连接进行统计学分析，并以P <0.05为两者差异有统计学意义.最后挑选出若干个有显著差异的PDC 连接组成分类的特征集.本研究选用XGBoost 算法作为本研究的分类器.XGBoost ［24］是一种改进的梯度提升算法，它采用二阶导数优化目标函数，将多个弱分类器进行融合从而演化成强分类器.XGBoost 具有计算复杂度低，运行速度快、准确度高的优点.我们基于Python 3.8的编程环境对XGBoost 算法进行配置：对上述数据集进行嵌套交叉验证［25］，该过程有两个循环，即外循环和内循环.外层循环使用8折交叉验证，在每折中，将44名受试者的样本数据（22名帕金森病受试者和22名对照组）用于训练集，剩余8名受试者的样本数据（帕金森病和对照组各4名）用于测试集.训练集数据用于内层循环寻找最佳超参数模型，测试集数据对内层循环模型测试.内层循环使用12折交叉验证，在每折计算中都将11折数据作为子训练集，剩余数据作为验证集.在该过程中，应用不同参数组合，如表2所示，使用子训练集训练分类器，接着用验证集对训练出的分类器进行验证.当验证准确率最高时，可以获得具有最佳参数组合的分类器.再将测试集送入该分类器中，就可以得到测试准确率.将8折计算得到的测试准确率取平均值得到最后的分类准确率.表2 XGBoost 分类器最佳参数Tab.2 Optimal parameters of XGBoost classifier 参数Learning_rate n_estimators max_depthMin_child_weight数值0.054000121参数gammasubsample Colsamle_bytreeSeed 数值10.50.825122第 1 期曾宣威，等：基于部分定向相干的帕金森病默认模式网络脑电分析2 结果在统计分析中，对获取的两组受试者6 × 6（通道数×通道数）PDC 连接矩阵进行整合，去除对角线元素后，将其余的元素构成1 × 30的PDC 连接向量，最终获得2个26 × 30的PDC 连接矩阵.对PDC 连接矩阵中每个PDC 连接单独进行两组受试者间的独立样本t 检验，检验出PDC 连接差异.结果如图2所示，在30个PDC 连接中，共有6个PDC 连接有显著的统计学差异（P <0.05）.本文选取的6个电极对应最近DMN 区域的BA 区，故将电极位置投影到大脑皮层，并利用BrainNet 工具包［26］画出6个有显著差异的PDC 连接的大脑网络信息流图，如图3所示.图3显示了帕金森病和健康组中每个连接归一化后的平均强度以及信息流流向.从图3可以看出，在大多数连接中，帕金森病中DMN 区域相互之间的因果效应比健康组更强烈.这意味着相比于健康组，DMN 区域之间的信息流以及相应地这些区域之间的相互影响与帕金森病的关系更为密切.同时，帕金森病 患者中DMN 区域的因果效应较大，也意味着静息状态下的DMN 中的区域被激活.由于帕金森病和健康的受试者之间存在6个具有统计学差异的PDC 连接，因此本研究将6个有显著差异的PDC 连接作为特征集，并送入到XGBoost 分类器中训练及测试.最终，得到区分帕金森病和对照组测试的准确率为76.5%，灵敏度和特异度分别为83.3%和70.8%，如表3所示.分类结果基本上验证了将PDC 算法用于DMN 分析的有效性.3 讨论本研究将PDC 应用于DMN 相关电极的数据序列，并获得对照和帕金森病受试者的DMN 的有效连接性网络.在DMN 相关电极上的对照组和帕金森病组PDC 连接之间进行独立样本t 检验，并选择具有显著差异（P <0.05）的连接进行进一步分析.DMN连图2 按最大值归一化的DMN 内的平均有效连接.蓝色条代表健康对照组，红色条代表帕金森病患者.星号（*）代表有显著差异（P <0.05）的PDC 连接.Fig.2 Average effective connections in DMN normalized by maximum. The blue bar represents the healthy control group and the red bar representsthe patients with Parkinson ’s disease. Asterisks （*） represent PDC connections with significant differences （P <0.05）.图3 健康对照组（a ）和帕金森病患者（b ）的DMN 的有效连接网络使用t 检验获得的显著连接构建.箭头表示影响的方向，不同的颜色表示PDC 的归一化强度.Fig.3 The effective connection network of DMN in healthy control group （a ） and patients with Parkinson ’s disease （b ） was constructed using the significant connection obtained by t -test. Arrows indicate the direction of influence ， and different colors indicate the normalized intensity of PDC.123第 43 卷中南民族大学学报（自然科学版）接上的差异将可以归因于帕金森的症状和损害投射到DMN水平的这些变化上.针对于帕金森病的注意力障碍、记忆障碍、认知障碍等非运动症状，我们试图找出与帕金森病相关的非运动症状表现与DMN中有效连接的变化之间的关系.帕金森病认知障碍易被忽视，它的临床表现多种多样，具有异质性，可出现多个认知领域如注意力、视空间、记忆和语言功能异常［27］.图2和图3中的结果显示，与对照组相比，帕金森病患者的BA08/09（Fz）和BA39/40（P4）之间的连接Fz←P4降低20.3%，这表明对于帕金森病患者来说，具有控制视觉运动注意功能的顶区BA39/40没有从具有警觉性选择和持续性关注功能的额区BA08/09获得足够的视觉空间信息来很好的控制注意力.同时，在帕金森病人中，有很多研究也报道了错误记忆和前瞻记忆等障碍［28］.一般来说，在执行涉及工作记忆的任务时，观察到Fz（BA08/09）和Pz（BA07）以及大脑其他额叶和顶叶区域的神经元活动显著变化，根据表2和图2的结果，我们发现相比于健康组，帕金森病患者的DMN中额区的F3←Fz、F4←Fz 和F4←F3连接分别增加了29.4%、69.5%和50.9%，以及额区到顶区的F4←Pz连接增加了58.6%.这与其他报道中DMN中功能连接的变化相反［29］.因此，我们推测由于DMN的失活需要从内部定向行为转变为外部定向行为，所以较少的DMN失活可能反映了帕金森病患者所需的记忆力资源增加，并且DMN中额区的增强可以补偿静息状态下受损的记忆功能.为了证实这一推测，需要更深入的研究来检验.本文对帕金森疾病的早期诊断和分析已对默认模式网络通过有效连接的方式进行讨论.本文使用的Narayanan实验室中的静息态帕金森病的脑电数据同样被研究者对帕金森病的诊断展开研究，同样得到了很好的效果，对理解帕金森病的生理机制进行分析并为帕金森病的早期诊断提供了更多的思路.例如，2018年，SINGH等人［17］在涉及认知控制的任务中收集头皮脑电图，发现帕金森患者在线索和反应周围的中额叶θ活动减弱，特别是与反应冲突和错误后处理相关.并与其对照组进行分类，这些发现有助于确定PD认知控制期间中额叶θ畸变的范围.ANJUM等人［18］在2020年提出了一种对帕金森患者使用线性预测编码EEG的算法，该方法可以有效地将EEG时间序列编码成能够以适合于实时应用的计算快速方式检测帕金森病的频谱EEG特征，并可靠地区分帕金森患者和其对照组.4 结论本文得出结论，静息状态下帕金森病患者的非运动症状与DMN网络存在显著性的关系，表现在注意力控制与记忆上，这与BA07、BA08/09、BA39/40的受损有很大的关系，并且随后对两类受试者的分类，也取得了较好的结果.本研究还存在一些局限性.为了提高帕金森病早期诊断效果以及对帕金森病在认知功能的生理机制进行深入研究，未来还需要结合其他生物标志物并扩大样本量，以提高研究结果的稳定性.另外，本文仅基于头皮脑电信号研究两类受试者在默认模式网络中有效连接差异，相较于大脑皮层源信号，未能更准确地体现默认模式网络激活的皮层区域间连接特性.因此，未来将对EEG信号进行溯源分析，以研究默认模式网络皮层区域间的因果效应关系.参考文献［1］刘疏影，陈彪. 帕金森病流行现状［J］. 中国现代神经疾病杂志， 2016， 16（2）： 98-101.［2］朱鸣峰. 脑电图技术应用于帕金森病中的进展［J］. 中国医疗器械信息， 2019， 25（21）： 43， 178.［3］亓斐，王满侠，马玉梅，等. 帕金森病诊断及治疗策略研究新进展［J］. 医学综述， 2019， 25（21）： 4261-4265.［4］赵静. 基于互信息的EEG脑功能网络研究［D］. 西安：西安电子科技大学， 2013.［5］SEITZMAN B A， SNYDER A Z， LEUTHARDT E C， et al.The state of resting state networks［J］. 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中西医结合治疗帕金森病睡眠障碍随机对照试验的Meta分析
数据提取和处理
数据来源：检索国内外相关数据库，如PubMed、Cochrane Library等 检索策略：采用关键词和主题词结合的方式进行检索 筛选标准：根据纳入和排除标准筛选相关文献 数据提取：从筛选文献中提取所需数据，包括研究设计、样本量、干预措施等
质量评价
纳入标准：选择符合条件的随机对 照试验
质量评价量表：采用Jadad量表进 行评价
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
排除标准：排除不符合条件的随机 对照试验
文献筛选：按照关键词、摘要等条 件进行筛选
Part Three
研究结果
临床疗效评价
帕金森病睡眠 障碍患者接受 中西医结合治 疗后的临床疗 效显著，明显 改善患者的睡 眠质量和生活
质量。
Part Four
讨论与结论
中西医结合治疗帕金森病睡眠障碍的疗效分析
治疗方法：中西医结合治疗帕金森病睡眠障碍的方法包括中药、针灸、推拿等。
疗效评估：通过对照试验的方法，评估中西医结合治疗帕金森病睡眠障碍的疗效。
结果分析：对中西医结合治疗帕金森病睡眠障碍的结果进行分析，包括症状改善、生活 质量提高等方面。
Part Five
建议与对策
临床实践的建议
重视个体化治疗： 根据患者的具体 情况制定个性化 的治疗方案。
优化药物治疗：选 择合适的药物和剂 量，避免副作用和 药物相互作用。
结合非药物治疗： 如物理疗法、心 理治疗等，提高 治疗效果。
加强患者教育： 提高患者对疾病 的认识和自我管 理能力。
未来研究的建议
弥补单个研究的 不足，增强研究 的代表性和说服 力
揭示研究之间的 差异和变化，为 进一步研究提供 方向和依据
《伴快速眼动睡眠行为障碍的帕金森病患者临床观察及多导睡眠研究》
《伴快速眼动睡眠行为障碍的帕金森病患者临床观察及多导睡眠研究》一、引言快速眼动睡眠行为障碍（Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder，RBD）是一种神经退行性疾病，常与帕金森病（Parkinson's Disease，PD）相伴发生。
这种睡眠障碍的特征为梦态中的暴力和过度活跃的行为。
随着科技和医学研究的深入，对于此类患者的诊断和治疗需求迫切。
本文将对伴有RBD的帕金森病患者进行临床观察及多导睡眠研究，以更好地了解该病的症状和特征。
二、方法本研究选取了数十名伴有RBD的帕金森病患者作为研究对象，并进行了为期一年的临床观察和多导睡眠图（Polysomnography，PSG）研究。
在临床观察中，我们详细记录了患者的病史、临床表现、用药情况等；在多导睡眠研究中，我们通过PSG监测了患者的睡眠结构和质量，特别是快速眼动睡眠期（REM）的睡眠特征。
三、结果1. 临床观察结果在临床观察中，我们发现伴有RBD的帕金森病患者往往表现出不同程度的睡眠障碍，如梦态中的暴力和过度活跃的行为、夜间惊醒等。
这些患者的帕金森病症状也相对严重，表现为肌肉僵硬、运动迟缓等。
同时，我们还发现这些患者的睡眠质量和生活质量都明显低于无RBD的帕金森病患者。
2. 多导睡眠研究结果通过PSG监测，我们发现伴有RBD的帕金森病患者在REM 睡眠期表现出明显的异常。
具体表现为REM睡眠期缩短、REM 密度增加、REM睡眠期肌张力异常等。
此外，我们还发现这些患者的REM睡眠期脑电活动也与无RBD的帕金森病患者存在显著差异。
四、讨论根据研究结果，我们认为RBD与帕金森病之间存在密切的联系。
RBD可能是帕金森病的一个早期症状，也可能预示着帕金森病的发病风险。
同时，RBD的存在可能加重帕金森病的症状，影响患者的睡眠质量和生活质量。
因此，对于伴有RBD的帕金森病患者，我们建议采取积极的诊断和治疗措施，以改善患者的睡眠状况和减轻疾病症状。
伴有认知障碍帕金森病患者的楔前叶影像学研究进展
伴有认知障碍帕金森病患者的楔前叶影像学研究进展沈柏;张丽【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2016(029)005【总页数】3页(P392-394)【作者】沈柏;张丽【作者单位】210029 南京医科大学附属脑科医院老年医学科;210029 南京医科大学附属脑科医院老年医学科【正文语种】中文【中图分类】R742.5帕金森病(PD)是仅次于Alzheimer’s病(AD)的第二大常见的神经系统变性疾病。
PD主要表现在运动症状，表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍。
近年来人们越来越多的注意到痴呆、抑郁和睡眠障碍等非运动症状，也是PD患者常见的主诉，它们对患者生活质量的影响甚至超过运动症状。
PD患者以每年10%的速度进展为PD痴呆(PDD)[1]，PD认知下降作为常见的非运动症状，给患者本人和家庭造成重大的负担。
PD认知程度可分为3个等级，即PD认知正常(PD-NC)、PD轻度认知损害(PD-MCI),PDD。
整体认知水平的评估主要有简易精神状态量表(MMSE)和蒙特利尔认知量表(MoCA)，MoCA比MMSE更能敏感的发现认知的下降。
PD-NC患者整体认知功能和正常年龄组健康人相近，PD-MCI被认为是PDD的危险因素，也有人是认为PD-MCI患者最终发展为PDD[2]。
认知障碍协会将PD认知细分为5个认知域，即：执行功能，注意力，记忆力，语言能力和视空间能力。
单个或者多个领域的认知下降可以预测PDD的发生和发展，PDD相比PD-MCI有更全面的损伤，但并非表现所有方面的认知下降。
每个认知方面都有相关的评估方法，能够得到具体的数值。
影像学数据和量表分析得到的临床认知结果的相关性分析，是PD 影像学研究的主要思路，能有效的说明认知下降的影像学基础。
楔前叶位于顶叶内侧后部，位于布劳德曼分区(BA7)的正中部，周围被矢状窦和桥静脉包裹，解剖位置的特殊性使其不容易研究[3]。
近年来，随着正电子发射断层成像术(PET)、功能磁共振(fMRI)的应用，脑网络概念的推广，其在PD认知方面的作用已引起越来越多的关注。
帕金森病患者静息态脑功能局部一致性研究
帕金森病患者静息态脑功能局部一致性研究闫磊;刘卫国;胡晓;宋潇鹏;祝雅静;孙佳男【期刊名称】《临床神经病学杂志》【年(卷),期】2017(030)004【摘要】目的探讨帕金森病(PD)患者静息态脑功能局部一致性(ReHo)的变化.方法采集22例原发性PD患者(PD组)和22名健康对照者(正常对照组)的静息态功能磁共振(fMRI)数据,并进行比较.分析PD患者"开"期和"关"期局部一致性(ReHo)值差异有统计学意义的脑区的ReHo值与PD患者左手对指改善率的相关性.结果与正常对照组比较,PD组"关"期ReHo值的减少主要集中在左侧壳核、双侧小脑半球,而增加的脑区集中在右侧丘脑、左侧额中回、左侧运动前区、右侧顶下小叶、右侧中央后回、双侧辅助运动区、楔前叶.PD组患者"开"期双侧小脑、颞下回、右侧壳核、右侧楔前叶、右侧丘脑、双侧辅助运动区ReHo值较"关"期显著增加;而右侧小脑后叶、右侧颞中回、右侧颞上回、左侧额中回、左侧额上回、右侧后扣带回较"关"期显著.PD患者左手对指改善率为1.59%~126.67%,平均(54.15±38.02)%.Pearson 相关性分析结果显示,PD患者右侧丘脑ReHo值与左手对指改善率呈正相关(r=0.637,P<0.01).结论 PD患者静息态脑功能存在广泛异常,左旋多巴对于PD患者的大脑功能环路具有修饰作用.丘脑作为运动环路的一个重要节点,在PD患者中其神经元代谢、功能等也发生了改变.%Objective To explore the changes of regional homogeneity (ReHo) of rest-state brain function in patients with Parkinson's disease (PD). Methods Rest-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) were checked in 22 PD patients (PD group) and 22 normal controls (normal control group), theresults were analyzed. Correlation analysis of ReHo between PD in the on state and off state versus the left finger opposition task improvement ratio of the PD was performed. Results Compared with normal control group, brain region of ReHo values decreased in "off" time of PD group was left putamen and bilateral cerebellum, and brain region increased in right thalamus, left middle frontal gyrus, left premotor area, inferior parietal lobule, right postcentral gyrus, bilateralrnsupplementary area and bilateral praecuneus. ReHo values of bilateral cerebellum, right inferior temporal gyrus, right putamen, right praecuneus, right thalamus and bilateral supplementary area in PD group at "on" time were significantly increased than those at "off" time; and right cerebellum posterior lobe, right middle temporal gyrus, right superior temporal gyrus, left middle frontal gyrus, lift superior frontal gyrus and right posterior cingulate gyrus in PD group at "on" time were significantly decreased than those at "off" time. The improvement rate of the left finger opposition task in PD patient was 1. 59% - 126. 67%, average (54. 15 ± 38． 02)%. Pearson correlation analysis showed that the right thalamus ReHo of PD was positive correlated with their improvement rate of the left finger opposition task(r = 0． 637,P < 0． 01). Conclusions The resting state brain function of PD patients is extensively abnormal. L-dopa may normalize aberrant functional circuits in PD. As an important node of the motor circuits, the function and metabolize of the neurons in thalamus has been changed in PD patients.【总页数】6页(P251-255,270)【作者】闫磊;刘卫国;胡晓;宋潇鹏;祝雅静;孙佳男【作者单位】210029 南京医科大学附属脑科医院神经内科;210029 南京医科大学附属脑科医院医学影像科;210029 南京医科大学附属脑科医院神经内科;210029 南京医科大学附属脑科医院神经内科;210029 南京医科大学附属脑科医院神经内科;210029 南京医科大学附属脑科医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R742.5【相关文献】1.帕金森病的静息态脑功能局部一致性研究 [J], 冯结映;黄飚;钟小玲;杨万群;麦发泽2.帕金森病患者静息态下脑活动的局部一致性 [J], 刘虎;范国光;徐克;商秀丽;何志义3.静息态轻微肝性脑病患者脑功能局部一致性与镜像同伦连接研究 [J], 高玉岭; 王帅文; 田水水; 厍映霞; 许永生; 郭顺林; 雷军强4.帕金森病伴抑郁患者静息态脑功能磁共振成像局部一致性研究 [J], 邱轶慧; 聂坤; 高玉元; 王婉怡; 许齐欢; 张玉虎; 王丽敏; 王丽娟5.体重超重的2型糖尿病患者静息态脑功能局部一致性研究 [J], 谢清明;苏宇;齐菲;王嫚;高洁;张小玲;张东升因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
伴有快速眼动睡眠行为障碍帕金森病的MR脑功能网络与结构改变研究共3篇
伴有快速眼动睡眠行为障碍帕金森病的MR脑功能网络与结构改变研究共3篇伴有快速眼动睡眠行为障碍帕金森病的MR脑功能网络与结构改变研究1伴有快速眼动睡眠行为障碍帕金森病的MR脑功能网络与结构改变研究帕金森病是一种逐渐加重的中枢神经系统疾病，其临床症状主要为肌张力障碍、动作迟缓和震颤等。
然而，一些帕金森病患者还会出现快速眼动睡眠行为障碍（REM睡眠行为障碍）。
REM睡眠是一种激活性睡眠，它不仅和健康普遍有关联，而且在帕金森病中，它与病程和病变的严重程度有关。
本文将讨论帕金森病中REM睡眠行为障碍的MR成像研究，并将着重讨论脑功能网络和结构上的变化。
一些研究表明，REM睡眠障碍帕金森病患者的脑功能网络结构与健康的普遍存在的REM睡眠患者存在显著差异。
荧光成像法是一种可视化技术，可以测量脑区域的准确活跃度。
通过这种技术，研究人员发现，具有REM睡眠障碍的帕金森病患者的脑功能网络和没有睡眠问题的患者存在显著的差别。
此外，MRI技术也提供了探索帕金森病患者的脑结构的机会。
MRI成像可以从大量的角度捕捉脑结构，并且还能测量不同脑区域的体积和密度。
帕金森病患者的MRI成像显示，那些有REM睡眠障碍的人，与那些没有睡眠问题的病人相比，其大脑大小和灰质质量更容易受到损害。
有一个正在发展的领域仍然需要探索，那就是REM睡眠障碍与帕金森病之间的本质联系是什么。
虽然两个症状往往同时出现，但研究人员还没有找到一个特定的原因和效应链来解释二者之间的关系。
眼动时期麻痹症（类似REM障碍）被指出与帕金森病的神经化学信息过程受损相关。
这些化学物质称为神经递减物。
如果我们更好地了解了REM睡眠行为障碍与帕金森病之间的联系，我们就有了一种不仅可以诊断REM睡眠障碍，而且可以早期诊断帕金森病的方法。
然而，在探索REM睡眠障碍和帕金森病之间的联系方面还有很长的路要走。
仍然需要开展更多针对REM睡眠障碍和帕金森病之间联系的研究和实验，以更好地理解这些疾病之间的关系及其可能的治疗方法虽然我们已经开始更好地理解REM睡眠障碍与帕金森病之间的联系，但我们仍需要更多的研究和实验来探索这些疾病之间的关系及其治疗方法。
新发帕金森病伴焦虑的脑网络拓扑属性分析研究
帕金 森 病 研 究
新 发 帕金 森 病伴 焦 虑 的脑 网络 拓 扑 属 性 分 析 研究
房进平， 陈慧敏 ， 曹振 汤 ， 刘亘梁， 马 惠姿 ， 冯涛
摘要 ： 目的 观 察新发帕金森病（ Ｐ Ｄ ） 伴 焦 虑 与 不 伴 焦 虑 患者 与 健 康 人 静 息 态 脑 网 络拓 扑 属 性 的 差 异 。方 法 招 募
ｍａ ｔ பைடு நூலகம் ｈ ｅ ｄ ｎ ｏ ｒ ｍａ ｌ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｓ（ ＮＣｓ ）ｗｅ ｒ ｅ ｒ ｅ ｃ ｒ ｕ ｉ ｔ ｅ ｄ ． Ａｃ ｃ ｏ ｒ ｄ ｉ ｎ ｇ ｔ ｏ ｔ ｈ ｅ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｒ ｉ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ， ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗｅ ｒ ｅ ｄ ｉ —
关键 词 ： 帕金 森 病 ； 焦虑 ； 磁共振成像 ； 运动皮质 ； 拓 扑 学
Ｂｒ ａ ｉ ｎ ｎｅ ｔ ｗｏ ｒ ｋ ｔ ｏ ｐｏ ｇ ｒ ａ ｐ ｈｉ ｃ ｐｒ ｏ ｐｅ ｒ ｔ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｄ ｒ ｕ ｇ ｎａ ｉ ｖ ｅ Ｐａ ｒ ｋｉ ｎ ｓ ｏ ｎ’ Ｓ
ｒ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ｇ ｓ ｔ ａ ｔ ｅ ｆ ｕｎ ｃ ｔ ｉ ｏｎ ａ ｌ ｍａ ｇ ｎｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｓ ｏ ｎａ ｎｃ ｅ ｉ ｍａ ｇ ｉ ｎｇ（ ｆ Ｍ ＲＩ ） ． Ｔｏｐ ｏ ｇｒ ａ ｐ ｈｉ ｃ ｐ ｒ ｏ ｆ ｉ ｌ ｅ ｓ（ ｉ ．ｅ ．， ｎ ｏｄ ａ ｌ ｄｅ — ｇｒ ｅ ｅ， ｃ ｌ ｕ ｓ ｔ ｅ ｒ ｉ ｎｇ ｃ ｏ ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎｔ ，ｌ ｏｃ ａ ｌ ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎｃ ｙ ａ ｎｄ ｇｌ ｏ ｂａ ｌ ｅ ｆ ｆ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｙ） ｗｅ ｒ ｅ ｃ ａ ｌ ｃ ｕｌ ａ ｔ ｅ ｄ ．Ｄｅ ｍｏｇ ｒ ａ ｐ ｈｉ ｃ
帕金森病患者的睡眠障碍及其对认知功能的影响
・64・临床内科杂志2019年1月第36卷第1期J Clin Intern Med,January2019,Vol.36,No.1•继续教育园地•帕金森病患者的睡眠障碍及其对认知功能的影响苏平平席春华朱幼玲[关键词]帕金森病；睡眠障碍；认知功能；神经机制随着人口老龄化，脑神经退行性疾病如帕金森病（PD）和痴呆的患病率呈升高趋势。
PD是一种常见的渐进性神经退行性疾病，既往对PD的研究主要集中在其运动症状方面，最近研究发现，许多PD患者还伴有睡眠障碍⑴、情绪低落及认知损害⑵等非运动症状，严重影响其生活质量。
有研究发现，合并有睡眠障碍的PD患者高达60%[3]。
睡眠障碍不仅影响PD患者的运动症状，还可能加重其认知功能的下降，已受到学者们广泛关注。
我们现对PD患者的睡眠障碍分型及其对认知功能的影响等作一综述"—、PD合并睡眠障碍的流行病学目前已有大量研究表明PD患者伴有睡眠障碍，但目前其流行病学调查研究资料尚少「Riedel等⑹对94例PD患者研究发现，其中57例（60.64%）患者存在睡眠障碍⑷。
应用多导睡眠监测仪对患者进行监测发现,伴睡眠障碍的PD患者比不伴睡眠障碍患者的睡眠时间减少，睡眠效率降低，血氧饱和度下降。
同样，一项纳入1072例PD患者的研究发现，高达64.1%的患者合并有睡眠障碍⑺，其中以失眠为主要表现者占37%。
以上研究均提示了PD患者伴发睡眠障碍的广泛性。
二、PD相关的睡眠障碍类型及其发病机制PD患者的睡眠障碍类型多样，不同类型睡眠障碍的发病机制有所不同，具体包括以下几种：1.失眠:失眠是最常见的睡眠障碍类型，指无法入睡或无法维持睡眠状态的一种主观体验。
有研究表明，PD累及多巴胺能神经元，可引起迷走神经背核网状结构、蓝斑等与睡眠相关的神经元变性，导致睡眠-觉醒障碍，进而引起失眠⑷。
Ataide等®对388例PD患者的研究结果发现，伴有抑郁、疲劳及自主神经功能障碍的患者失眠症状更严重，除此之外，用于PD治疗的许多药物（如多巴胺）可能导致患者夜间睡眠紊乱或白天嗜睡，若调整用药剂量或用药时间则可以改善睡眠。
SWI在帕金森病患者中的脑功能改变分析
PART 04
SWI在帕金森病患者脑功 能改变中的表现
REPORTING
SWI在帕金森病患者脑铁沉积中的表现
01
SWI能够敏感地检测到帕金森病患者脑内铁沉积的增
加，尤其是黑质、红核等区域。
02
帕金森病患者脑内铁沉积的增加与病程、病情严重程
度等相关。
03
SWI可通过定量分析方法，对帕金森病患者脑内铁沉
SWI在评估帕金森病患者脑功 能改变方面具有重要价值， 为临床诊断和治疗提供了新 的思路和方法。
研究不足与展望
01
02
03
本研究样本量较小，可能存在一 定的偏倚，未来需要扩大样本量 以进一步验证结论。
SWI对帕金森病脑功能改变的评 估仍处于探索阶段，需要与其他 影像学技术结合，以提高诊断的 准确性和敏感性。
SWI技术概述
SWI技术原理
磁敏感加权成像（SWI）是一种利用组织 间磁化率差异和血氧水平依赖效应，形 成独特对比的磁共振成像技术。通过高 分辨力三维梯度回波序列，根据不同组 织间的磁敏感性差异提供图像对比增强 ，可以检测到大脑内小静脉和铁沉积的 分布。
VS
SWI在神经系统的应用
SWI技术在神经系统疾病的研究中具有广 泛应用价值，如脑出血、脑缺血、脑肿瘤 、脑血管畸形、脑外伤等。在帕金森病的 研究中，SWI技术可以敏感地检测到黑质 等区域的铁沉积情况，为疾病的早期诊断 和病情监测提供重要信息。
帕金森病患者的脑功能网络连接改变
功能连接减弱
帕金森病患者的脑部功能网络连 接通常会减弱，特别是在与运动 控制和认知功能相关的网络。
小世界网络属性改变
帕金森病患者的脑部网络还可能 表现出小世界网络属性的改变， 即网络的局部聚集性和全局效率 之间的平衡被打破。
神经科学中脑功能网络调控机制研究
神经科学中脑功能网络调控机制研究神经科学是研究神经系统的科学领域。
人类的大脑是一个神秘而复杂的器官，它控制人们的行为、思维、感觉和行动。
神经科学家们一直致力于研究脑功能网络调控机制，了解它们是如何工作的以及如何影响我们的行为和思维。
脑功能网络是一组在大脑中相互连接并共同工作的神经元。
这些网络掌控了所有我们感知和行动的脑里过程。
在这些网络中，神经元要么是兴奋性的，要么是抑制性的。
这些神经元之间的相互作用构成了我们的思维和行为的模式。
同时，神经元之间还有许多复杂的调节机制，使它们在需要时能够更好地协同工作。
神经科学家们主要利用功能磁共振成像（fMRI）和静息态脑电图（rsEEG）等方法来研究脑功能网络调控机制。
使用这些技术，他们可以定位特定脑区域并监测神经元之间的活动。
这种方法可以帮助神经科学家们更深入地了解脑部功能网络的构成和活动模式。
在神经科学领域中，研究人员常常使用网络模型来解释脑功能网络的活动。
这些模型可以帮助我们了解特定神经元之间的联系、它们如何相互通信以及它们如何共同工作来掌控我们的行为和思想。
虽然我们现在对脑功能网络的了解已经有了很大进展，但我们仍然需要更多的研究来深入了解这些网络如何工作，以及这些网络的损坏是如何导致各种疾病的。
最近的研究表明，一些疾病如抑郁症、焦虑症和帕金森病都与脑功能网络的失调有关。
神经科学家正致力于开发新的治疗方法，旨在调整和恢复功能性网络活动，以帮助改善这些疾病的症状。
总之，神经科学中脑功能网络调控机制的研究是目前的热点和难点，但是我们相信，通过我们不懈的努力，我们将能够更好的了解脑功能网络的工作方式，以及如何应用这些知识来改善我们的生活。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。