易瑞沙与肺癌治疗研究现状及进展

【关键词】易瑞沙；肺癌；疗效观察

［关键词］易瑞沙；肺癌；疗效观察

近年来随着临床肿瘤学的迅猛发展，对于各种恶性肿瘤的控制和治疗取得了长足进步，但是肺癌的发病率和死亡率却迅速上升，现已经跃居各恶性肿瘤第一位，且5 a生存率仍低于5%［1］。大多数肺癌患者死于无法控制的远处转移，化疗是目前可以控制远处转移的治疗方法 ,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。继传统的化疗药物之后，各种针对癌症基因靶点的分子靶向治疗药物相继应运而生。gefitinib,zd1839，商品名:易瑞沙(iressa)是一种目前应用最为广泛，研究较为成熟的分子靶点治疗药物。本文现就易瑞沙的分子作用机制、体内外抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。

1 研究背景及作用机制

2 临床治疗试验及疗效

自1997年zd1839试用以来，日本厚生省2002年7月已批准用于治疗晚期nsclc患者，美国fda 2003年5月批准用于含铂方案和tax方案。在人体nsclc细胞株和异体移植物上，zd1839能抑制肿瘤细胞的增殖，增加凋亡，减少血管生成和癌细胞浸润与转移，且可增强有些化疗药，如顺铂(ddp)、卡铂(cbp)、tax、doc、阿霉素(adm)等抗肿瘤活性，同时，也提高放疗的敏感性［5］。本品为细胞抑制剂(cytostatic agent)，而没有细胞毒药物常见的不良反应。体外研究表明，与传统化疗药物合用(包括ddp、cbp、奥沙利铂、紫杉醇、多西他塞、多柔比星、依托泊昔、拓扑替康和雷替曲塞)可以增强这些化疗药抑制癌细胞增殖的效果，提示zd1839在体外具有协同化疗药抗癌的作用。体内研究则发现，zd1839可以抑制无胸腺小鼠小细胞肺癌和外阴癌移植瘤的生长，并且肿瘤的egfr表达愈高，则抑瘤程度也愈大［6］。sirotnak等［7］评价了zd1839分别与细胞毒药物ddp、cbp、紫杉醇和多西他塞合用对移植了人鳞状肺癌和前列腺癌的裸鼠模型的作用，发现zd1839能明显增强这些药物的抗瘤活性，还能使个别肿瘤部分或完全消退。ⅱ期临床试验已证明，zd1839单用具有很好的耐受性，能获得目标靶向反应及稳定性。在两个分别由日本大阪大学的fukuoka和美国cornell大学sloankettering纪念癌症中心胸部肿瘤组的kris主持的大型随机双盲对照临床试验研究(iressa dose evaluationin advanced lung cancer)中，有效评价了250 mg和500 mgzd1839治疗曾接受过化疗的晚期肺癌的疗效及耐受性。结果显示,每日250 mg是合适剂量,疗效与500 mg剂量组相似,但500 mg剂量组副作用多，症状缓解率43%,75%患者症状缓解出现在治疗开始3周之内,有效率12%,中位影像有效维持时间7个月,1 a生存率27%。此两个临床试验证实zd1839有确切的临床抗肿瘤作用,作为已接受过含铂类化疗的晚期肺癌患者的二、三线治疗，可迅速缓解患者临床症状,提高生活质量,延长患者生存期［8，9］。目前zd1839主要用于曾接受过放疗，化疗的晚期肺癌的后续治疗或不能耐受化疗的晚期肺癌的一线治疗。从国内使用zd1839情况的会议交流经验及国外报道来看,zd1839治疗的有效性及症状缓解率与肿瘤表皮生长因子受体是否过度表达无明确关系，而在女性患者,病理类型为腺癌，有双肺弥漫性转移病灶者效果较好［10］。另外zd1839治疗中存在可能影像学缓解不明显，但症状缓解显著,以及疗效不同步现象如肺癌病灶缓解明显，但同期却出现骨、脑转移灶。

3 不良反应及安全性评价

zd1839治疗的主要毒副作用为轻度至中度皮疹和腹泻，少数病例可出现谷丙转氨酶升高、呕吐、食欲下降、口腔炎等临床表现。herbst等［11］报道zd1839的主要毒副作用是中度以下的腹泻，皮疹发生率为46%，间质性肺炎发生率在日本为2%；日本以外为0.33%；全球平均约为1%。在i期临床试验表明，长期口服zd1839耐受性良好。最常见的不良反应是痤疮样皮疹、腹泻、恶心、呕吐及厌食，大多数都很轻微，停药即可逆转［12］。但是，也有日本学者报道了首例因服用zd1839而导致严重间质性肺部疾病(ild)而死亡的病例。患者给药

8 d后即出现呼吸困难，尽管给予大剂量类固醇治疗，但仍然在给药130 h后死亡。尸检发

现肺组织出现弥漫性肺泡损伤(dad)［13］。针对此情况，美国fda观察了23 000例用药患者，发现ild在日本的发病率是2%，在美国是0.3%，大约有1/3的患者死于这种肺部毒性。目前与zd1839有关的ild的发生机制仍不清楚。已知在出现急性肺部损伤时，egfr和tgfa上调，那么此时应用zd1839引起的egfr抑制作用可能正好妨碍了损伤的修复，从而加重了肺部的损伤［14］。因此，医生在使用zd1839治疗nsclc时应格外留意这一罕见但却致命的不良反应的发生。临床应用最大的优点是没有常规化疗常见的骨髓抑制；中度以上的胃肠道反应及肝肾功能损害等毒副作用，患者耐受良好，自我感觉明显优于传统化疗。