MDS去甲基化治疗

DNA甲基化
➢ DNA 甲基化是最早发现的基因表观修饰方式之 一
➢ DNA甲基化主要形成5－甲基胞嘧啶（5-mC）和 少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7－甲基鸟嘌呤 （7-mG）
➢ DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳 定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而 控制基因表达。
– 从而导致：
• 外周血细胞水平异常低下（细胞减少症） • 血细胞功能和形态异常（发育不良） • 恶性克隆中可能存在细胞遗传学异常
– 恶性克隆细胞逐渐取代正常造血
特征
• MDS典型特征: – 骨髓中异常增高的原始细胞 – 外周血成熟细胞减少 – 发育异常的外周血细胞功能异常
细胞遗传学
细胞遗传学异常较常见 (> 50%) Düsseldorf Registry: 1080例MDS患者染色体异常的发生率
Incidence Rate 95% CI
3.66-3.94 3.33-3.82 3.33-3.82 3.33-3.82 2.17-3.43 2.17-3.43
2.17-3.43
3.33-3.82 2.91-2.99 3.66-3.94 2.56-3.24 2.17-3.43
Incidence 2008
11,443 26,085 10,906 15,179 90,021 3,578
37,012
876 17,544 1,269 16,275 36,976
提示：中国MDS的发病率约在2/100,000
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亚洲MDS分布 －by IPSS分期系统
• The three studies from Asia reporting IPSS classification all suggest a small percent of patients in Low risk group and almost 50% of patients in Int-1 group
EU: 123,547
Russia: 23,785
Asia Pacific: 417,090
Japan: 16,401
LA: 75,555
AF/ME: 168,550
AUS/NZ: 4,171
亚太地区占有全球一半以上MDS人口
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MDS发病率的比较－by Trinity Report
Region
US Europe - G5 - Europe II Asia Pacific - Japan
流行病学
Male
Female
60
50
40
30
20
10
0 <30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90
Age (years)
ห้องสมุดไป่ตู้
• MDS是一类老年性疾病 :
• 70岁以上年龄组最高发 • 2.1-12.6/100,000每年 • ~ 50/100,000在70+年龄组
• MDS在男性中常见
good intermediate poor
流行病学
• 危险因素
– 老年 – 男性 – 曾有抗癌治疗，例如化疗和/或放疗 – 环境毒素接触史，例如有机溶剂 – 吸烟 – 先天性和遗传性疾病，例如范可尼贫血 – ~30% 为继发MDS
• 大多数为治疗相关的MDS(t-MDS)
Incidence (per 100,000 per year)
- China
Australia / New Zealand Canada / Latin America - Canada - LA Africa / Middle East
Incidence Rate (per 100,000)
3.8 3.6 3.6 3.6 2.8 2.8
2.8
3.6 2.9 3.8 2.9 2.8
– 男性发病率随年龄增长 显著增高
• M:F 40岁 ~1.0 • M:F >70岁 ~2.25
Germing U et al. Haematologica 2004; 89: 905-910
不同年龄段的发病率
全球MDS患病率分布 － by Trinity Report
Canada: 5,997 US: 54,302
NH2 H
N
DNA 甲基化
NH2 N
CH3
O
N
H
Cytosine
DNA甲基转移酶
O
N
H
5-MethylCytosine
SAM
SAH
• DNA 的甲基化是在DNA 甲基化转移酶（DNMTs）的作用下使CpG二核苷酸5'端的胞
嘧啶转变为5'甲基胞嘧啶。这种DNA 修饰方式并没有改变基因序列，但是它调控了 基因的表达
Low Int-1 Int-2 High
Study Geography:
China
Korea
Japan
8%
5%
11%
48%
52%
42%
27%
30%
29%
18%
12%
19%
West Average:
26% 35% 21% 8%
• Comparison of studies from Japan and other Asian nations also show similar distributions for the FAB classification
一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示：～50％的MDS患者 为Int-2及高危患者
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临床表现
• MDS可以有症状也可以无症状 • 症状包括:
– 疲劳 – 碰伤 – 出血 – 皮疹 – 呼吸急促 – 心动过速 – 体重减轻 – 发热 – 厌食 • 症状大多与血细胞减少有关
表 观 遗 传 学（epigenetics ）
•
MDS去甲基化治疗研究进
展
内容：
• 一、DNA甲基化与MDS • 二、NCCN指南关于MDS的治疗 • 三、国内MDS的治疗现状 • 四、去甲基化药物地西他滨治疗MDS的
经验与体会
DNA甲基化与MDS
定义
• 骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一类疾病:
– 骨髓中恶性细胞克隆形成并持续存在，产生的血细胞不能 发育成熟
1942年, 沃丁顿（C.H.Waddington）首次提出表观遗传学(epigenetics)的概念 1. 基因序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可
遗传的表型。
2. 特征: (1) 可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA 序列本身不变
表观遗传学的现象：
• DNA甲基化; • 组蛋白修饰; • 基因沉默等