新药开发、临床前研究应具备的条件与CRO

存在的问题
1.基础研究薄弱（如中药作用的物质基础不 明、检测方法落后） 2．科研投入严重不足 3，科研管理严重滞后
4.制药工业水平与发达国家相比 差距太大
有7000多家制药企业,其中合资企业1690， 达到GMP要求的不足1/10； 药品批发企业1.6万家，零售企业7万多家， 达到GSP要求的不足1%； 中成药品种5000多种，低水平重复者居多； 3000多种西药，99%以上是仿制药；
一、必须有完整的、具有防病、 治病，开发前景良好的新药申 报资料
A.综述资料 B.药学资料 C.临床前药理与毒理资料
如：有人申报一个 抗生素喷雾剂 （原则性的错误）
二、所报的资料必须符合新药研 究的技术要求
药学资料应以现代实验技术为依据 药理与毒理应能说明问题以此充分证明目 的药物的安全性、有效性 经过省（市）、国家SDA的批准后，方能 进入临床试验
10 ， 000~30 ， 000 化合物的合成与筛 个 选
新药R&D的一般过程
表A 新药的投入飙升惊人
全球新药开发的成本
US$20.00 US$10.00 US$0.00 1 1
11.25
1981年 1996年
新药开发的高度控制与管理 （Highly Regulated）
新药研究与临床试验应经行政管理部门 审批 符合GLP、GMP、GCP的规范要求 研究过程中的监督 申报资料的专家评审 SDA批准上市
2001年几家大型药厂的资本回报 年几家大型药厂的资本回报
40% 30% 20% 10% 0% 1 默克公司 礼来 先灵葆雅
中医药发展的现状
我国中医药在产品开发方面为人类健康作 出了巨大贡献 建国以来，我国医学事业的巨大进步 改革开放以来，新药研究发展迅速
续：
目前临床常用药均可生产，10多年来批准 的中药新药达1000多种。 新品研究的水平大幅上升 SDA成立（1998年） GLP、GMP、GCP、 GSP的全面推广、施 行。 对药品研究、生产、流通、使用等各环节 施实全程立法、管理。
临床前研究应具备的条件
中药新药的研发流程
中医理论指导 高新技术应用
方法 临床应用 指标 评价
处方
饮片
疗效
药材
半成品
生产质量
中成药
科研设计及规范
疗效是核心 质量控制是关键
必备的条件主要有
必须有完整的、具有防病、治病，开发前 景良好的新药申报资料 所报的资料必须符合新药研究的技术要求 有充分的实验依据证明新药的主要药效功 能与同类对照药相比具有更好的疗效
市场规模显著增长 销售额显著增长
全球药品品种分布
2 1.5 1 0.5 0 1 美国 日本 欧共体 其他
世界药品市场规模:3080亿美元 （ 1998年）
2% 13%
1
28% 42%
中国 日本 欧盟 北美
年销售额超过5亿美元的单个品 种
70 60 60 50 40 系列2 30 20 10 10 0 1985年 1995年 2000年 3
（一）药学部分
（1）新药原料(原料料、原生 药材)的鉴定、制备工艺或合成 线路
要求：先进、合理、可行、经济、有科学 的药品质量检验及质控方法
（2）制剂工艺的制备
要求安全、有效、可控、稳定 尽可能地采用新技术、新设备、新工艺、 新辅料
（3）质量标准研究 （4）质量稳定性研究
（二）药效、毒理
(1)必要的临床前毒理研究资料
以判断进行人体实验是否有足够的安全保 证。（应符合GLP的要求） A.周密而详细的不同种属动物实验，至少包 括2种以上不同种属动物的急毒与长毒资料 B.提供安全剂量、毒性剂量了解毒性靶器官 以及毒性能否恢重
续：
D.一类新药应考虑其特殊毒性及有无致类 变、生殖毒性及致癌任用 E.一、二类中药新药应作药代动力学研究
谢
谢
全球人均年消费药品量
US$500 450 500 400 300 200 100 0 1 US$200 美国 日本 欧盟和俄罗斯 东南亚和中国 印度次大陆和非洲
US$8 US$5
Hale Waihona Puke Baidu
非常复杂的综合研究（Very Complex Study）
应有跨学科的大协作组的强强合作 需要许多实验室与研究者的大力配合 临床医、护人员、Monitor 、电脑数据处理 人员、生物统计学家、药动学研究人员的 大力合作 强有力的协调、统筹领导者
药材生产中只有极少数符合GAP的相关标 准 从原料、半成品、成品到包装材料均缺乏 竞争力
5.在国际市场上的 竞争力弱
1997年全球中草药的贸易额达160亿。 中国企业的份额不足1%。其中大多数是 1% 原生药材的出口 日韩采用所谓“标准制剂” 德国是欧洲传统的天然药强国
日本占10多亿美元，其中救心丹（六神 丸）单品种的创汇1亿多美元 韩国采取拳头产品的策略，取得佳效。 欧盟市场上90%的人参产品为韩国货
学术或科研机构 以科学家为主组成 是以书面委托合同为特征的 是一种社会分工的大趋势 药厂在新药开发的过程中只是决定 “作 什么”及前期工作的摸索
我们的对策
行业评论家：未来的中国药业，
机遇与挑战并存，无须气馁， 也不容过分乐观
高度重视新品的R&D上 重视软课题的研究（脑库） 西药仿制上下大力气 中药创新方向上作大文章
7.科技含量普遍不高
劣药:如a.麦迪霉素胶囊（肠溶），淘汰100 多家（溶出度），而日本为胃溶胶囊，肠 溶则在血中的血药浓度很低。中药一大批 口服液质量不合格 Vc基本无效 b.Vc银翘片：
续：
中药中有一些是“神仙药”：如五十年 代的“神农丸”（1958年），六、七年 代的“肿节风”、“抗癌片”、“农吉 利” 有一些药有较严重的副作用：如：金嗓 子喉宝、复方罗布麻片----阳萎；消核片----肝损伤；三九胃泰----药疹
全球重视天然药物的开发
真菌“伪黑团壳”中分离出一种5环化合物， 口服有胰岛素样作用 从雪花莲中得到的雪花胺，治疗老年痴呆 症有效 大麻提取物可用于治疗多发性硬皮病 从角叉菜中制取的卡拉胶治疗肌营养不良 症有效
6.新药研发水平太低
以仿制为主 以二、三、四类西药为主（占93% ） 创新药严重不足（ 不足1%）
上市后安全性与有效性的监测（在美国 仅喹诺类抗生素，经FDA的批准已撤销 了3个：替马沙星、曲伏沙星（肝脏毒 性），格帕沙星（心脏毒性）） 环丙沙星可能导致溶血、胆汁郁积、QT延长、猝死。
药品研发过程中的高度竞争性 （Extremely Competitive）
产品品质、科技含量、性价比、资本运作 等都围绕着新药研发展开。
（三）临床部分
提供周密而详细的人体试 验计划
人体试验计划
要求：应符合GCP的有关规定 只有在能预测对受试人群利大于弊时才能 进行 还应注意生物种属的差异：如青霉素对豚 鼠的毒性很大，但于人体无毒
三、有充足的证据说明 比同类药好
高效 速效 长效 携带方便
新药的CRO（contract research organization）系统 （合同研究组织）
新药（化学药）的开 发的高投资与高风险
总费用11亿2千5百万美 元
图1
15年内新药研发成本的比 较
全球对新药研发（R&D）的投入
US$600.00 US$400.00 US$200.00 US$0.00 52 1
450 1981年 1996年
新药（化学药）的开发过程
研究时间（年） 12~14 10~12 10 8~9 6~8 4~6 0~4 筛选/目标化合物 上市后的监察 注册、上市 1 2~5 个 5~10 个 10~20 个 III期临床试验 II期临床试验 I期临床试验 临床前试验 研究阶段 IV期临床试验
毒理（长期毒性实验、急性毒性实验）
药效（主要药效、一般药效学实验）
（2）必要的临床前药理（主要 药效与一般药理资料）
A.中药单体的研究方法与西药相同，应有药 动学资料（包括药物的吸收、分布、代谢、 排泄）。一类药提供作用机理研究的资料。 B.中药应符合中医理论 C.有充分的实验依据证明主要药效功能与 同类对照药相比，具有更好的优点。中药 的主治功能应符合中医理论
跨国公司的合并，以集中资本，以利于 新药研发 例如： “葛兰素—威康—史克必成”、 “法玛西亚---普强--孟山都”等大公司的 强强联合 美国、日本、欧共体对国际药品市场的 瓜分
美、日、欧共体对全球药品的垄 断
其他 10% 欧共体 30%
美国 30%
日本 30%
高效益（High Benefit）
新药开发、 新药开发、临床前研究应 具备的条件与CRO系统 具备的条件与 系统
新药开发研究的特殊性
高风险（High risk,1/1~3万个化合物） 高投资（High Cost, 11亿US$/个） 高度控制与管理（Highly Regulated） 高度竞争性（Extremely Competitive,质 量和市场） 高度复杂的综合研究（Very Complex）