药物化学进展

二、实验室中的工艺研究举例
R1 BrH2C N N R2 N N + H2N O O R1 a O O
H N
N N R2 N N
2
R1 b O O
3
O N N N R2 N N c R1 O O O N
4
5
O OH O N
6
N NH N N
d
O OH
1
N NH N N
d N c
b a N NH N N
的互补性原理
相似性主要体现在先导物优化环节
一.研究背景
1.绞股蓝简介和资源分布
2.绞股蓝中皂苷类化学成分 3.绞股蓝降血脂和降血糖研究进展： 绞股蓝提取物降血脂体内活性研究及机制 研究；绞股蓝提取物降血糖体内活性研究及机
制研究
绞股蓝简介和资源分布
绞股蓝又名小苦药、五叶参、七叶胆，是葫芦科
绞股蓝属草质藤本植物，其早在明清《救荒本草》、 《农政全书》中就有记载,具有清热解毒、清肺化痰、 补气养阴、镇静安神的功效，有“南方人参”的美誉, 在我国有500多年应用历史。
AMPK与糖脂代谢 （AMPK已经成为治疗2型糖尿病和肥胖的重要靶点） AMPK激动剂 damulin A和 damulin B在绞股蓝在含量 很低，不是绞股蓝的主要化 学成分 不同种的绞股蓝皂苷 成分差异较大，具体 药效物质不明确
1. 绞股蓝降血脂和降血糖的物质基础 是什么？ 2. 绞股蓝降血脂和降血糖的机制是否 可能与激活AMPK信号通路有关？
EC50: 无活性
EC50: 5.97 μM
EC50: 6.80 μM
EC50: 4.59 μM
结论与展望
结论：绞股蓝降血脂和降血糖的物质基础可能是绞股
蓝皂苷和苷元，它们通过直接激活AMPK磷酸化起到改
善糖代谢和脂代谢的作用。
下一步研究展望：
以活性最好 的苷元G22 为先 导化合物进行结 构修饰 在分子水平 进行AMPK活性 测试，总结构效 关系 在分子水平 进行AMPK活性 测试，总结构效 关系
3.考虑到绞股蓝皂苷口服后可能代谢为苷元，于是水
解了两种绞股蓝提取物以获得它们的主要皂苷元，并对苷 元进行AMPK活性筛选。
三.实验结果与讨论
陕西绞股蓝提取物的HPLC-ELSD图
陕西绞股蓝总皂苷 （含量 40%）40 g
Salica gel cc: 15:1-1:1 (CH2Cl2 : MeOH)
谢谢
R3 glu glu glu glu(2→1)glu(6→1)rha glu
毛绞股蓝中主要皂苷类化学成分
1 2 3
R1 ara(2→1)rha ara(2→1)rha(3→1)glu ara
R2 xyl xyl H
R1 I glu(6→1)glu
R2 glu(6→1)glu
长梗绞股蓝中主要皂苷类化学成分
品。包括中药材，中药饮片和中成药）。
第一部分 药物化学简介
一、研究内容：
通过药物分子设计或对先导化合物的化学修饰获得新 化学实体创制新药。 药物化学结构与物理性质性质的关系； 研究药物的化学结构和活性间的关系（构效关系）；
阐明药物与受体的相互作用；
鉴定药物在体内吸收、转运、分布的情况及及代谢产 物代谢产物；
药物化学
王庆庆
2013/09/28
药物化学：是利用化学的概念和方法发现确证和
开发药物，从分子水平上研究药物在体内的作用方式 和作用机理的一门学科。 天然药物化学：是运用现代科学理论与方法研究 天然药物中化学成分的一门学科。
天然产物化学：研究天然产物（矿物，植物、动
物的次生代谢产物）的化学。 中药学：研究中药基本理论和各种药材饮片、中 成药的来源、采制、性能、功效、临床应用等知识的 学科（中药：中医理论指导下应用的天然药物及其制
O
缬沙坦
三、实验中的方法学研究
H O O O N R O X Y Me H
OH
O
Me
Me N fawcettimine 1
H
Me
H
Me X I
Me X O
O X
I
OTBS
四、药物化学的进展 新药创制的源头是构建药物分子结构 新靶标的确定和模型的建立是创制全新药物的前提 分子的多样性、互补性和相似性是药物分子设计的策略 基于结构的分子设计，是依据受体大分子与药物小分子结构
全世界共有16种，我国有15种，广泛分布于我国
南方各省：如单叶绞股蓝、光叶绞股蓝、缅甸绞股蓝、 大果绞股蓝、绞股蓝、毛果绞股蓝、毛绞股蓝等。
1 2 3 4 5
R1 COOH COOH COOH COOH CHO
R2 ara(3→1)glu(6→2)rha ara(3→1)glu ara H ara(2→1)rha(3→1)glu(2→2)glu(6→2)rha
二.实验方案设计
1.初步试验：在重组人源AMPK三亚基蛋白α2β1γ1分子
模型上对甜味绞股蓝标准提取物和陕西绞股蓝标准提取物
进行了活性评价，甜味绞股蓝标准提取物的EC50值为1.32 μg/ml，陕西绞股蓝的EC50值为1.62 μg/ml。 2.系统分离、鉴定甜味绞股蓝标准提取物和陕西绞股 蓝标准提取物中主要的化学成分，并进行AMPK活性筛选。
Fr.1: 841 mg
Fr.2: 2.7 g
Fr.3: 2.2 g
ODS
cc
ODS
ccBaidu Nhomakorabea
ODS
cc
G7 G8 G9 G10
G11 G12 G13 G14 G15
G16 G17
Peak 2 EC50: 2.22 μM
Peak 1 EC50: 1.97 μM
G3 EC50: 9.23 μM
绞股蓝皂苷碱水解
喙果绞股蓝、 陕西 绞股蓝总皂苷
正丁醇, Na, Bpo, O2
Residue
Partitioned EtOAc and H2O
EtOAc layer
Salica gel cc
H2O layer
碱水解苷元
绞股蓝皂苷碱水解流程图
活性测试
EC50: 8.93 μM
EC50: 8.95 μM
EC50: 无活性