氨磺必利临床应用1

氨磺必利-一种新型抗精神病药物
氨磺必利的独特作用机制
氨磺必利是一种选择性多巴胺D2 和D3受体拮抗剂， 具有独一无二的治疗作用
低剂量时缓解阴性症状 高剂量时治疗阳性症状
氨磺必利的独特作用机制
药理作用特点：1.针对多巴胺D3/D2受体拮抗
氨磺必利主要作用于多 巴胺D2和D3受体亚型。
MÖ ller et al. Wetzel et al. Peuskena et al.
1997
1998
1999
急性期
80
A800*
70 A400
60
A100
50
A1200 H16
40
30
20
A800** H20
A1000 F25 A800 Ri8
*P=0.01 vs A100 **p<0.05 vs H 20
Seeger et al., 1995
氨磺必利的独特作用机制
受体
DA I
DA II
5-HT2A 5-HT2C 5-HT3 A pha-1 A pha-2
H1 M Singma site
亚型
D1
D5 D2 D3 D4
氨磺必利 氟哌啶醇
-
+
-
+
++
+++
+++
++
-
++
-
++
-
-
-
-
-
+++
-
-
-
-
-
与其它各种抗精分药物 不同，氨磺必利对5-HT 受体、NE受体、H受体 亚型、M受体和sigma受 体有较低的亲和力。
Antipsychotic drugs: relative affinities, in vitro
Amsulpride
D2/D3 5HT2
D2/D3
From Richelson, 1996; Schoemaker et al., 1997;
一项多中心、双盲、安慰剂对照比较氨磺必利50mg/d和 100mg/d治疗以阴性症状为主的精神分症的疗效
SANS总分
-13.4
SAPA总分
5.8 0.6 ＊＊
1.1
BPRS 总分
0.4
MADRS总分
-2.5 ＊
-4.8 ＊ -7.4
＊
-4.1 ＊ -3.3 ＊＊＊
＊
-24.8＊ -25.4＊
n=242 男：女=16：9 Age=34.7 安慰剂,n=83 氨磺必利50mg,n=84 氨磺必利100mg,n=75 ＊＊ P=0.005 ＊＊ p<0.04 ＊ P<0.001
阴性症状优势阶段
70
60
p<0.0002
p<0.0002 p<0.0007
p<0.005
p<0.02
50
40
30
氨璜必利， 100mg(n=69) 安慰剂（n=71）
SANS评分平均变化（%）
20
10
0
情感冷漠
失语 缺乏反应/ 兴趣缺失 注意力障碍
情感淡漠
Loo H, Poirier-Littre MF, Theron M, Rein W, Fleurot O. Br J Psychiatry. 1997 Jan;170:18-22.
56
84 (天)
0
SANA总分平均减分值
5
＊
10
＊
＊＊
＊ P<0.01
15
＊＊ ＊＊
＊＊ P<0.001 安慰剂,n=83
氨磺必利
20
＊＊
50mg,n=84
＊＊
氨磺必利
25
100mg,n=74
＊＊
30
Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999
-
-
+++
氯氮平
+
+ + + ++ +++ ++ + +++ ++ +++ ++ -
奥氮平
++
N ++ N ++ +++ ++ + ++ +++ ++ N
利培酮
-
N +++ ++ ++ +++ +++
+++ +++ +++
+
Schoem aker H,Claustre Y, Fage D,etJ Pharmaco l Exp Ther, 1997,280(1):83 Cudennec A,Fage D,Benavides J, et al. B rain Rec, 1997, 768 ( 1-2) : 257 Trichard C,Paillere-M artinot M L.A ttar-L evy D , et a l. Am J Psychiatry, 1998, 155(4): 505
低剂量组， <399mg,n=146, 17.9% 中剂量组，400-799mg,n=390,48.1% 高剂量组，>800mg,n=207,25.5%
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
0
28天
56天
. Linden M, Scheel T, Xaver Eich F .337: Hum Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):111-9.
急性期
氨璜必利在急性精分情感症状的效果
7
p<0.05
p<0.05
6
p<0.05
5 NS
4
BPRS焦虑抑郁评分平均减分值
3 2 1 0
Mö ller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22.
氨璜必利 氟哌啶醇 氟派塞屯 利培酮
长期治疗
一项为期12个月多中心、双盲、随机对照观察氨 磺必利与氟哌啶醇治疗慢性精神分裂症研究
第二代抗精神病药治疗剂量 阻断D2受体 20-60% 阻断5-HT2受体 85-90%
氯丙嗪时代
百花齐放
典型和非典型药物的比较
典型抗精神病药物
非典型抗精神病药物
• 退缩 • 冷漠 • 缺乏社交 • 缺乏动力
“阴性” 症状 依然存在
•对阳性症状有效 •对阴性症状有效
•对阳性症状有效
社交融合度提高
表现出与社会疏远
长期治疗 因无效和失访脱落率比较
Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22.
长期治疗 PANSS阴性症状评分变化
Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22.
阴性症状优势阶段
氨磺必利的独特作用机制
药理作用特点：2.双重多巴胺能受体阻断
生理情况下: 多巴胺与两种多巴胺能受体结
合。
氨磺必利进入体内 低剂量时以阻断D3/D2突触前受
体为主; 高剂量时主要阻断突触后受体，
使多巴胺结合位点减少。
氨磺必利的独特作用机制
药理作用特点：3.对边缘系统有高度选择性
ห้องสมุดไป่ตู้ 动物体内实验
低剂量组 中剂量组 高剂量组 平均
剂量调整
纹状体D2受体占有率（%）
100 80 60 40 20
200
400
600
800
1000
1200
氨磺必利 剂量（mg/d）
Nuss P,Hummer M,Tesster C. Ther Clin Risk Manag. 2007 Mar;3(1):3-11.
氨磺必利治疗精神分裂症的药理 及临床应用
第四军医大学西京医院心身科 谭庆荣 教授 主任医师
精神分裂症-一种慢性进展性疾病
是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂；精神活动与环境的不 协调为主要特征的一类最常见的精神病。本病病因尚未阐明。多在青 壮年起病，病程迁延，缓慢进展，有发展为衰退的可能
好 功能
Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66
200-800mg/day 5-20my/day
长期治疗 BPRS总分随访变化
Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22.
急性期
氨磺必利组PANSS阴性症状评分较基线减分显著高于氟 哌啶醇组（37%vs24%)
Total BPRS
BPRS 有效因子
PANSS 阳性
PANSS 阴性
8.1 7.3
10.4 9.4
7.5＊ 5.1
氨磺必利与氟哌啶醇治疗后减基线分
Möller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401.
Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999
阴性症状优势阶段
14
28
[1]ED50对D2/D3受体 结合数值（mg/Kg）
10 20 30 40 50
人体研究
纹状体 边缘系统
[1]Schoemaker H. Claustre Y. Fage D, et al.. J Pharmacol ExpThen 1997，280(1):83 [2]Rodrigo A. Bressan, M.D., Ph.D., Kjell Erlandsson, Ph.D., et,Am J Psychiatry 160:1413-1420, August 2003
4个双盲试验
A：氨磺必利各剂量（mg） H：氟哌啶醇（mg） F：氟派塞屯(mg) Ri: 利培酮（mg）
CGI评分改善有效率%
10
0
Puech et al.
MÖ ller et al. Wetzel et al. Peuskena et al.
1998
1997
1998
1999
Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66
BPRA总分变化平均值（基线到终点）
急性期
不同剂量的氨磺必利与氟哌啶醇等药 物治疗精神分裂症的比较研究
n=63
30
A800*
n=66
A400
n=94
A1000
25
n=62
n=65
A800
n=58 20 A100
A1200 H16
n=61
n=94 H20
n=61 n=115 n=113
F25
A800 Ri8
精神病理学
病前期 前驱期
进展期
差
10
20
30
年龄 (年)
稳定期 复发
40
50 60
临床表现
阳性症状
阴性症状
焦虑/抑郁
攻击/敌意
认知缺陷
Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)
精 神 分 裂 症 - 神经病理学
一种神经退行性变性疾病
精神分裂症的转归
急性期：
一项为期6周的氨磺必利（800mg/d,N=95)和氟哌啶醇 (20mg/d,N=96)治疗精神分裂症的对照研究
7
14
21
28
35
42 ( 天）
0
BPRS减分平均值
-5
氨磺必利800mg/天,N-95
-10
氟哌啶醇20mg/天,N=96
-15
P=NS
-20
-25
Möller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401.
20.9 17.3
氨磺必利n=94 800mg 氟哌啶醇n=94 20mg ＊ P=0.038 P=NS
CGI评分有效率比较
CGI-2评分有效率（%）
100
氨璜必利，800（600）mg(n=94) 氟哌啶醇，20（15）mg(n=94)
p=0.014 75
62
50
44
25
0
Mö ller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22.
1/4
1/4
痊愈, 社会功能良好
1/4 恶化、衰退
1/4 多数症状残留,
社会功能损害
中国精神分裂症防治指南
精神分裂的治疗
✓药物治疗是主要手段 ✓全病程治疗是基本理念 ✓以回归社会，全面康复为最终目标
抗精神病药物的发展
经典抗精神病药物
非经典抗精神病药物
第一代抗精神病药治疗剂量 阻断D2受体 70-90% 阻断5-HT2受体 几乎没有
15
10
*P<0.05 versus A100
4个双盲试验
A：氨磺必利各剂量（mg） H：氟哌啶醇（mg） F：氟派塞屯(mg) Ri: 利培酮（mg）
5
0
Puech et al.
1998
Burns T, Bale R. J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66
[2]SPET扫描，对健康志 愿者和服用氨磺必利治疗 的精分患者在纹状体、丘 脑和颞叶皮层的D2/D3结合 123I标记多巴胺受体亲和 剂的浓度对比
氨磺必利临床应用
[适应症]: 精神分裂症。
[用法用量]: 急性期 阳性症状为主 400mg,qd/bid 阴性症状为主 100mg/d
剂量选择
德国剂量调整研究 （n=811） Age(SD)=39.9(11.9) 男性：女性=1:1