01第十一章 固体制剂单元操作1,2,3节

第十一章 固体制剂单元操作
王敏楠
• • • •
第一节 第二节 第三节 第四节
粉碎与分级 混合与捏合 制粒 干燥
第一节 粉碎与分级
• 一、粉碎： • 粉碎（crushing）指借助机械力或者其他方 法，将大块固体物料粉碎或碾磨成碎块、 细粉甚至是超细粉的过程，粉碎后粒径的 大小可达微米甚至纳米级。 • 粉碎的目的：减小粒径，增加药物的比表 面积。
• 5.其他制粒方法： • （1）熔融制粒：粘合剂以干燥粉末形式加 入，升温融化，制粒完成后再降温，黏合 剂冷却固化，借助固体桥的作用使粒子聚 集在一起。 • （2）液相中晶析制粒：使药物在液相中析 出结晶的同时借助液体架桥剂和搅拌作用 凝结成球形颗粒的方法。常用于缓释微丸 的制备。
• （三）混合设备： • 1.容器旋转型混合机 • （1）回转型混合机：V型混合机、双锥混 合机。
• （2）摇摆式混合机：（二维摇摆混合机）
• （3）多方向运动混合机：（三维运动混合 机）
• 2.容器固定型混合机： • （1）搅拌槽式混合机
• （2）锥形垂直螺旋混合机：
• 二、捏合： • 捏合（kneading）过程即“制软材”，系 指在固体粉末中加入黏合剂制成具有一定 塑性物料的操作。 • 注意事项：黏合剂的加入量要适宜，过多 颗粒成条状且易粘筛网；过少，不成粒。 • 黏合剂加入量经验：“手握成团、轻压即 散”。
增加表面积 消耗能量
〈 1%
• 粉碎方法： • 粉碎方法的选择依据：根据物料性质、产 品粒度要求、物料的多少和粉碎设备来选 择合适的粉碎方法。 • 1.开路粉碎与循环粉碎： • 开路粉碎：物料仅通过一次粉碎机完成粉 碎操作： • 循环粉碎：经粉碎机粉碎的物料通过分级 设备使粗颗粒重新返回粉碎机反复粉碎的 操作。
• （二）混合的影响因素： • 1.物料的性质：主要是物料的粉体性质（粒 径、粒径分布、粒子形状、密度、黏附 性、表面带电等）。如果混合各成分中的 粒径、粒子形态密度等存在较大差异时， 可能发生离析现象。 • 2.设备类型：混合机的类型、尺寸、内部结 构、材质及表面情况等均会影响混合程 度，应根据物料性质选择适宜的混合器。 • 3.操作条件：物料的充填率、装料方式、混 合比、混合机的转动速度及混合时间等也 会影响物料的混合均匀度。
• 粉碎的原理：借助外加作用力破坏物质分 子间内聚力，实现粉碎。 • 物料的粉碎程度：用粉碎度表示。 • n=D1/D2 • D1：粉碎前粒度； • D2：粉碎后粒度。 • 粉碎度的大小应根据药物的性质、剂型和 用途等来确定，并非粉碎度越大越好。
• 粉碎的能量消耗：
产热
振动 噪音 机械能
〉99%
• 粉碎的意义： • （1）降低粒径，有利于加快药物的溶出与 促进吸收。 • （2）改善剂型质量，如：提高口服混悬剂 的稳定行。 • （3）有利于制剂中各成分的混合均匀。 • （4）有助于从天然药材中提取有效成分。 • 粉碎对药物的不良影响： • 晶型转变、热分解、黏附或聚集、堆密度 减小、流动性变差、粉尘吸入、爆炸等。
• • • • • • •
（二）湿法制粒机制 制粒时粒子间存在5种形式作用力： （1）附着力和黏附力 （2）界面作用力 （3）固体桥 （4）引力 （5）机械镶嵌
• （三）制粒的方法与设备 • 1.剪切制粒：混合、制软材和制粒在统一机 器内完成。 • （1）高速剪切制粒：
• （2）低速剪切制粒：
• 2.闭路粉碎与自由粉碎： • 闭路粉碎：粉碎过程中不能及时排除符合要求的粉末。 • 自由粉碎：粉碎过程中及时分离出已粒度合格的物料，粉 碎效率相对高。 • 3.单独粉碎与混合粉碎： • 单独粉碎：只粉碎一种物料； • 混合粉碎：同时粉碎2种或2种以上物料。 • 4.干法粉碎与湿法粉碎： • 干法粉碎：物料水分含量低于5%的粉碎操作。 • 湿法粉碎：粉碎过程中用液体作为介质，可避免粉尘飞 扬。 • 5.低温粉碎：某些热敏药物粉碎时需要低温操作。
• 3.气流筛： • 在密闭状态下利用高速气流作为载体，使 充分扩散的粉料以足够大的动能想筛网喷 射，达到快速分级的目的。
第二节 混合与捏合
• 一、混合（mixing）：将两种以上组分的物质均 匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均 匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施 之一。 • （一）机制： • 1.对流混合（convective mixing） • 2.剪切混合（shear mixing） • 3.扩散混合（diffusive mixing） • 实际混合过程是几种混合机制共同作用，一般， 在混合开始阶段以对流和剪切为主，随后扩散混 合作用增加。
第三节 制粒
• 制粒（granulation）是将粉状、块状、熔 融液、水溶液等状态的物料经过加工，制 成具有一定形状与大小的颗粒状物的操 作。 • 制粒的意义： • （1）改善物料粉体学性质； • （2）提高混合效率； • （3）改善含量均匀度。 • 制粒的方法：干法制粒和湿法制粒。
一、干法制粒和设备
• （一）干法制粒（dry granulation）将药物 和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或 板状后，粉碎成颗粒的方法。
原料 粉 碎 辅料 过 筛 混 合 压 片 粉 碎 整 粒
• （二）干法制粒的制法： • 1.压片法:利用大压力将物料压制成直径 20~50mm、厚5~10mm的胚片，然后破碎成 一定大小的颗粒，将这些颗粒与崩解剂、 润滑剂混合，通过压片机压制成片。 • 优点：使物料免受湿润及温度的影响、所 得的颗粒密度高。 • 缺点：产量小，效率低，可控性差，粉尘 飞扬。
• 筛分设备： • 1.摇动筛：按筛号大小 依次叠成套，套在接 收器上，盖上盖子固 定在摇动台上进行摇 动和振动，处理量少 时可用手摇动，量大 时用马达带动。小批 量生产时较常用。
可测粒度分布
• 2.振动筛： • 利用振动源使筛分机 做不平衡运动，使物 料在筛面上做外扩渐 开线运动，从而达到 筛分的目的。
• 药筛的种类与规格： • 药筛种类：冲眼筛和编制筛。
编制筛
冲眼筛
目号
10目
24目
50目
65目
80目
100目
120目
150目
Байду номын сангаас200目
“目”数表示筛号，即以每一英寸(25.4mm)长度上 的筛孔数目表示。 ¨孔径大小常用微米表示。
粉末等级
• 影响筛分效果的因素： • 1.颗粒与筛孔的形状：一般对于圆柱形颗粒，矩 形筛孔的通过性能较好；对于尺寸差别不大的不 规则颗粒，圆孔的通过性能最好， • 2.筛面的开孔率：开孔率越大，通过性能越好。 • 3.筛体的运动状态：优选回转振动相结合，筛分 效果最好。 • 回转：筛面做水平往复直线运动 • 振动：垂直往复直线运动 • 4.物料性质：药物性质和粉末表面结构及带电性 等因素等与过筛效率有关。
• 2.滚压法： • 粉末在旋转方向相反的滚筒间被压成片状 或条状。实际生产中最常用的干法制粒方 式。
二、湿法制粒及设备
• （一）湿法制粒： • 物料加入润湿剂或液态黏合剂，靠黏合剂的桥架 或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方 法。 • 湿法制粒优点： • 颗粒流动性好、圆整度高、外形美观、耐磨性 强、压缩成型性好。 • 湿法制粒中最常用的润湿剂是水，如果药物在水 中极不稳定，也可以使用乙醇或乙醇-水作为润湿 剂，工业生产时，要做好防爆处理。

5.流能磨（fluid energy mill） 又称气流磨（jet mill）
• • • • •
气流粉碎机的特点： ①适用于粒度要求为3-20 μm的超微粉碎 ②适于热敏性物料和低熔点物料的粉碎（焦耳-汤姆逊冷却效应） ③可用于无菌粉末的粉碎 ④粉碎费用高
• 6.高压均质机（high pressure homogenizer）
• 2.转动制粒： • 在容器底盘转动下喷 洒黏合剂。经历母核 形成、母核长大和压 实三个阶段，完成制 粒。
• 3.流化床制粒：利用自 上而下的气流使粉末悬 浮，呈流化态，喷洒黏 合剂，使粉末凝结成颗 粒。 • 混合、成粒、干燥均可 在设备中完成，该方法 也叫“一步湿法制 粒”。
• 4.喷雾干燥制粒 • 从药物溶液或混悬 液直接获得干燥颗 粒的方法。
• 粉碎设备： • 1.研钵（mortar）：一般用瓷、玻璃、玛 瑙、铁或铜制成。
• 2.球磨机（ball mill）：
3.冲击式粉碎机（impact crusher）：也 称万能粉碎机。
锤式粉碎机
冲击柱式粉碎机
• 4.振动磨（vibration mill）：超细粉碎设 备，利用研磨介质在振动磨筒体内做高频 振动产生冲击、研磨、剪切等作用，将物 料粉碎研细。
高压均质料液通常由药物、稳定剂以 及分散介质组成的粗混悬液。 高压均质的优点： (1)操作简单，易于大规模生产。 (2)得到的纳米混悬液粒径分布窄。 (3)避免有机溶剂的引入。
• 二、分级（size classification）： • 药物粉碎或制粒后所得的中间体是一些不同大小的粒子的 集合体，为满足制剂的需要，利用网孔性工具，使粗粉与 细粉分离，这个过程叫“筛分”或“分级”。 • 筛分操作要点： • （1）过筛时要不断振动，防止物料聚集堵塞筛孔。 • （2）根据药粉的粒径范围，选择适当型号的药筛。 • （3）过筛粉末要保持干燥。 • （4）分层厚度要适中。