第十六章家族性腺瘤性息肉病

第 章 家族性腺瘤性息肉病

概述
家性腺瘤性息肉病(FAP)为常染色体显性遗传病，以从幼年便开始出现的大肠粘膜上多发性息肉为特征。外显率几乎为100%，男女受累机会均等。发生率约5000-25000分之一。如不加处理，到35～40岁时转变为大肠癌的机会几乎是100%。同时也可发生其它部位的癌。及时进行干预可以防止大肠癌变。
临床表现
青少年期（平均16岁）开始出现大肠息肉（也可稍早），症状为便频、稀便、腹痛、便血。症状出现时可能已有恶变。少数也可在60-70岁才发病。息肉通常较小（5-10mm），若大于10mm则癌变机会为47%，达2-3cm时则肯定为癌。
本病有多器官系统病变，因此，过去所描述的一些综合征乃是不同的临床表型。
1． 胃底和十二指肠息肉，特别是十二指肠壶腹部息肉，后者常发生癌变，为本病预防性大肠切除手术后第三位死亡原因。据北欧报告，患者到70岁时，90％发现胃十二指肠息肉，而此时十二指肠癌的发生率为3％～10％。相对来说，胃底息肉癌变者极少。
2． 腹壁或腹内硬纤维瘤（desmoid）是本病的第二位死因（18-38%），约见于15％的FAP患者。发生于腹壁和腹腔各约占50％，腹壁硬纤维瘤多无症状，腹腔硬纤维瘤则可引起腹痛，并发肠梗阻，穿孔和输尿管阻塞肾积水。硬纤维瘤的发生多半与腹部手术创伤有关，因为它80％发生在手术后平均4.6年，女性多于男性（2 ：1）。
2． 甲状腺癌 发生率约1%~2%, 平均在25~33岁时被诊断出来，女性明显多于男性(17:1)。 常为乳头状癌，多数为多中心性，多见于左叶。恶性程度不高，较少出现转移，切除后预后好。
3. 其它肠外表现有头面部骨瘤或软组织纤维瘤、牙异常、表皮样囊肿（Gardner 综合征），脑瘤（Turcot综合征），肝（胰）母细胞瘤，泌尿系肿瘤，小肠腺癌，视网膜色素上皮细胞增生（CHRPE）。
遗传特征
APC基因突变为本病病因。APC基因于1986年由Lepper等定位于5q21，APC基因系抑瘤基因，1991由日美科学家克隆出来。APC基因很大，有15个外显子，8538个碱基对，其蛋白质产物312kD，含2843个氨基酸。两个等位基因之一发生突变致病。突变形式多样, 有插入、缺失、无义等，可有700余种。导致阅读框架移位，编码信号提前终止转录，合成无功能的截短蛋白，使β-Catenin在细胞内堆积，启动促细胞生长基因。FAP患者APC基因突变多集中于15号外显子的5’端。其中又以编码区1061和1309最常见。
现已发现基因型和表型存在一定的关系。APC基因的头尾两端，即5’端3、4号外显子突变， 3’端1578编码区以远突变可出现减弱型（attenuated type）FAP，其特点为.腺瘤较少（5-100个）且出现晚，较多

分布于右半结肠，癌变较一般晚10-15年。编码区1309（或1250-1464之间）的突变为严重息肉型，特点为息肉数目多，肠道症状开始出现早，癌变提前。1445-1580间为硬纤维瘤发生区。第9号外显子以远（543至1309）的突变可发生CHRPE。编码区976至1067为与十二指肠息肉有关的突变区。15号外显子远端突变可有Gardner综合征。除了突变位点以外，环境因素对表型的多样性也有相当的影响。同时，近年来还发现1号染色体（1p35-36）的人类修饰基因以及8p22的N-乙酰转换酶位点(NAT1,NAT2)的变异对本病的表型也有一定的影响。
病理
息肉分布不定，可为全部或部分大肠。多小于1cm。有蒂或无蒂。管状或绒毛状腺瘤。镜下见无数小息肉，即使肉眼正常处也有息肉改变。大息肉常伴癌变，左半结肠癌变较多，约占70％～80％。
诊断
通常有家族史，但约有30%无家族史，为首发突变者。肠镜检查为主要诊断方法。但少数减弱型息肉出现较晚，应予注意。
基因诊断已在国外推广，对象为有家族史及肠镜发现多发息肉者。其好处为确定FAP患者APC基因的突变部位，便于下一代的基因诊断。对于无突变者可免去定期肠镜检查之苦。但也存在一些问题：查出为APC基因突变者可能在个人保险、就业、婚姻等方面会受到歧视，也会产生一些心理上的压力。为此，替受检者保密是非常重要的。基因诊断方法有多种，截短蛋白试验（PTT）曾作为首选方法，其敏感性为80%，特异性为100%，可检出约80%的突变。但仍有20％的遗漏。目前，西方多采用DNA直接测序。已知突变部位的家族成员从10-12岁开始做基因检查，如PTT阴性则不必再做肠镜检，可肯定未遗传突变基因。但他仍可能和常人一样患散发性大肠癌。有家族史但突变部位未明者，如检查APC基因突变为阴性时，可在18、25、35岁时例行肠镜检。连锁分析（linkage analysis）敏感性90%，特异性95-99%，但需要一个家族至少两人患病才能进行。由于基因诊断可查出家系中的突变基因携带者，以便对他们随诊观察，及时进行预防性手术，防止癌症死亡。
如其它专科医生对本病有所认识，可从眼底发现色素斑或面部软组织肿瘤或骨瘤而建议肠镜检查而确诊。据报告CHRPE可见于70%～80％的患者，出生后即存在，其出现先于肠道息肉。如FAP家族中见到CHRPE则具有筛检价值。CHRPE的检出对基因诊断也有帮助。
FAP患者从20-25岁开始应例行胃十二指肠镜检查，如无息肉且乳头正常，可每5年复检一次。如息肉数目少于20，小于5mm，乳头部正常，则每3年检查一次。如多于20个，大于5mm，有绒毛状腺瘤改变，重度增生，乳头周围有瘤样改变时，则应1～2年复查一次，并行

活检。至于影象诊断则只有在腹内出现肿块（硬纤维瘤）时行CT检查。
治疗
总的说来，FAP不能用药物治愈，但药物可以使息肉减少或变小，因而可用于减轻症状，推迟手术，以及减少残留直肠内的息肉。经过证明有效的药物为舒林酸（Sulindac, Clinoril奇诺力），它是长效环氧化酶（COX）抑制剂，使花生四烯酸合成前列腺素（Pg）减少，Pg可促进肿瘤形成和细胞增殖并减少细胞凋亡。日服0.3g 4个月后有部分或全部息肉消退。随机对比研究表明：息肉直径下降35%，息肉数目减少44%。对已行全结肠切除保留直肠者效果明显（50%）。但需长期服药，不能替代手术。也有胃肠道的副作用。COX2抑制剂塞莱昔布（celecoxib, 西乐葆）在每日800mg大剂量服用时对减少十二指肠腺瘤有显著效果，但近来发现其长期服用导致心血管和血栓事件增加，又质疑其使用的合理性。。
预防性手术时机以17-20岁为宜。息肉愈多愈重如地毯样的息肉则宜早手术。但也需个别化考虑。对等待手术的患者要密切进行肠镜随诊。以免延误。有三种术式可供选择：
1． 全结直肠切除回肠造口术：手术简单，无发生直肠残端腺瘤恶变的危险。但腹壁小肠造口给患者代来工作和生活上诸多不便，只适合直肠下段已有浸润性癌或已行第二种手术直肠残端癌变者。
2． 全结肠切除回肠直肠吻合术（IRA）：手术简单，保留了直肠，并发症少，术后功能好。但残留的直肠内腺瘤有发生恶变的危险，需要终身在医生的监测下及时多次电凝切除腺瘤。估计IRA后直肠癌的发生率在50岁时为10％，60岁时为29％。此术式适用于直肠内息肉少，患者又能高度合作坚持直肠镜随访者。近来有人随访15年直肠癌发生率仅2％，认为仍值得应用。腹腔镜手术更可减少创伤。但直肠内呈地毯样满布小息肉时，做不到分次电凝切除，禁忌采用此术式。
3． 全结肠切除直肠粘膜剥除回肠造袋肛门吻合术（IPAA） 此术式从根本上消除了肠癌发生的危险，保留了肛门括约功能。因为此手术用于溃疡性结肠炎已积累了丰富的经验，是目前公认的最佳术式。但手术比较复杂，并发症较多。要求术者应有相当的经验。并发症为肠梗阻、盆腔感染、储袋吻合口漏等。
手术要点：① 保留回结肠动脉，利用末段回肠做成J形袋；②松解回肠系膜至十二指肠及胰腺下缘，如下拖仍有张力，可在系膜上做多处小横切口。亦可切断几处中间小血管，延长系膜。如仍不行则可改做S形袋。又能延长2cm；③直肠粘膜剥离从齿状线上1cm开始，保留移行带及内括约肌。直肠肌鞘不宜过长，5-6cm 即可。如用吻合器有人不保留肌鞘；④储袋长10～12cm，下拖

时要特别注意方向，防止肠管扭曲。储袋先用丝线固定在肌鞘内，然后切开下端与移行带用可吸收的合成缝线吻合。亦可使用吻合器；⑤肌鞘内置橡皮膜管引流；经会阴凿创引出；⑥吻合可靠时不必作预防性回肠造口，但经验不多时仍以造口为安全，术后2-3月在造影证实储袋无漏后再关闭造口。技术熟练吻合可靠时可免除回肠造口，减少了痛苦和关闭造口所致的并发症。
近年来国外不少单位已不再作肌鞘内肠袋拖出吻合，而是沿着直肠分离直达肛提肌水平，用直线闭合器将直肠在齿状线上水平关闭，切除全部直肠，然后用管状吻合器进行储袋肛门吻合。
随访
FAP既然是一种遗传性家族性疾病，家族成员对手术的效果相当关切。因此应慎重作好每一例手术。随访的目的在于：①造袋的功能如何（日/夜大便次数），肛门括约肌功能（有无失禁/小量溢粪）；②保留直肠手术（IRA）后要定期作直肠镜检切除息肉，监测恶变；可以应用奇诺力（0.3克/日）等非类固醇抗炎药物抑制息肉生长。回肠储袋也可能发生息肉，但癌变者少仅有数例个案报告。腹壁硬纤维瘤可切除，较易控制。腹腔硬纤维瘤多涉及小肠系膜血管，难以完全切除。即使切除后也容易复发。口服三苯氧胺可使其退变，体积缩小甚至消失。无效病例可试用化疗。
（晏仲舒）