药物设计-第二章-新药开发的基本途径与方法
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• 经过综合评估，符合要求后开始进行临床试验研究 （包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验）。通过在人体内进行 深入的有效性、安全性研究并获得理想结果后，最终 才能被批准上市应用。
一、临床前研究
1. 临床前体内外药效学评价
药效学研究的内容 • 研究药物的生化、生理效应及机制，以及剂量和效
应之间的关系。 • 对拟用于临床预防、诊断、治疗作用的有关新药进
二、与重大疾病相关基因的发现与表达
1. 重大疾病相关基因的发现 • 靶点的探测与验证是新药开发的瓶颈阶段。 • 基因组学研究表明，人体中全部药靶蛋白有1万～2万种，
而在过去100年中所发现的靶点，仅有约500种。 • 目前已经上市的药物中，已知的作用靶点只有约120个。
• 前基因组时代：正向遗传学 ➢ 先发现功能蛋白，再研究其基因，再通过基因工 程技术表达该蛋白，经过分离、纯化、结晶和结 构测定，获得其三维结构。
（2）新药特殊毒性试验 • 突变试验 • 生殖毒性试验 • 致癌试验 ➢ 一和二类新药要求进行特殊毒性试验。
遗传毒理学试验
• 通常采用一组检测遗传毒性的体内和体外试验，这 些试验相互补充。
• 我国的遗传毒性评价方案由微生物回复突变试验、 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿动物微核 试验组成。
生殖毒性试验
行药理作用观测和作用机制探讨。
药效学研究的目的 • 确定新药预期用于临床防、诊、治的目的药效。 • 确定新药的作用强度。 • 阐明新药的作用部位和机制。 • 发现预期用于临床以外的广泛药理作用。
药效学评价实验设计基本要求 • 研究方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动
物模型实验，所用方法和模型要能反映药理作用的 本质。
3.靶点的验证
• 在靶点的发现工作完成之后，下一个关键步骤就是对 靶点的验证。
• 在不同系统和不同模型上证明药物与潜在靶点发生特 异性相互作用时会产生治疗效果。
靶点验证不同阶段及相关技术
第二节 先导化合物的发掘
与结构优化
创新药物研发过程的两个阶段 • 先导化合物的发现 • 先导化合物的结构优化
• RNAi实验证明，TRAIL蛋白能同DR4和DR5受体结合， 诱导多种肿瘤细胞的凋亡，而对正常细胞没有影响。
蛋白质组学技术
• 蛋白质组学的比较，即健康与病变细胞、组织或体液 的蛋白质表达谱的差异和表达量变化。
• 已成功用于肿瘤、糖尿病、艾滋病、关节炎等多种基 本相关蛋白的检测，成为疾病监测、诊断、治疗的有 力工具。
• 局部用药毒性试验 ➢ 某些药物因其本身的特点、适应证、作用部位等因 素需要采用局部给药，例如皮肤给药、黏膜给药等。
• 过敏性试验 ➢ 源于天然产物的新药，往往含有一些多肽、多糖等 大分子物质，抗原性很强，较易产生过敏反应，因 而对源于天然产物的新药进行过敏性试验更具有特 殊意义。过敏性试验一般要进行全身主动性过敏试 验和被动过敏试验。
1. 由药物副作用发现先导化合物 磺酰脲类 口服降糖药
磺胺类药物
磺酰胺类 利尿药
哌唑嗪 （1受体阻断药）
降血压
抗良性前列增生
2. 通过药物代谢研究得到先导物
抗抑郁药
丙米嗪 阿米替林
地昔帕明 去甲替林
3.以现有突破性药物作先导 抗溃疡药
奥美拉唑
原型药物
兰索拉唑
“me-too”药物
以活性内源性物质作先导化合物
一、先导化合物的发现
• 先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性 的化合物。
• 存在的问题：活性较低，选择性不高，药动学性 质差。
• 在先导化合物结构的基础上进行一系列的结构改 造或修饰，得到符合治疗要求的新药。
先导化合物发现的途径
• 天然产物 • 基于现有药物 • 基于活性内源性物质 • 组合化学与高通量筛选
二、先导化合物的结构优化
• 目的：以得到活性更强、选择性更好、毒副作用 更小以及具药代动力学性质更好的新化合物。
• 优化方法：
– 生物电子等排体 – 前药设计 – 软药设计 – 定量构效关系研究 – ……
第三节 临床候选药物的研究与开发
• 临床前药物研究：药效学、毒理学、药物安全性评价、 合成工艺路线、完成药物的结构确证、质量稳定性和 质量标准等药学研究内容。
• 人类基因组计划的完成以及后续功能基因组计划和 蛋白质组计划的实施，大大改变了药物研究与开发 的思路与策略，形成了药物研发的新模式――从基 因到药物。
从基因到药物
功能基因组学的研究 阐明疾病发生机制与药物调节的机制
发现并确证药物作用的靶点 设计和筛选药物
一、人类功能基因组学的研究
功能基因组学（functional genomics） • 利用结构基因组学研究所提供的信息和结果，发展
• 反转录病毒介导的功能基因组学可以用于发现细胞 内治疗靶点。
2. 重大疾病相关基因的表达 • 生物信息学预测
➢ 生物信息学软件可预测蛋白质结构，特别是具有显 著功能片段的分析，可以大体上确定靶基因在细胞 中的定位和可能的功能。
• 选择表达体系对研究的蛋白进行表达 ➢ 究竟选择哪种表达体系必须综合考虑靶点基因的表 达产量、产物稳定性、生物学活性及分离纯化等各 种影响因素，建立最佳表达体系。
蛋白质组学技术发现药物靶点的例子
• SDS-PAGE联合高通量MALDI-TOF质谱技术对CLL 细胞的质膜蛋白质进行了分离与鉴定。
• 目的：寻找B细胞特异的膜蛋白以期发现可用于小分 子或抗体治疗的药物靶点。
• 发现2个潜在的新蛋白药物靶点：MIG2B和B细胞新 蛋白1。
其他功能基因组学技术
• 应用GBA（guilt-by-association）检测了522个cDNA 库中的40000个人类基因，从中发现了几百个未曾被 识别的基因与癌症、炎症、类固醇激素合成、胰岛 素合成、神经递质病变等疾病相关，其中8中与前列 腺癌相关的基因具有称为诊断基因或原始靶点的潜 力。
• 一般生殖毒性试验 • 致畸敏感期试验 • 围生期试验
需要进行生殖毒性试验的药物类型包括： • 一、二类新药 • 计划生育用药 • 保胎药 • 催乳药 • 其他与生殖、妊娠有关的药物
致癌试验
• 预测药物在临床应用中诱导癌症的危险性。 • 由于致癌试验周期长、耗费多，并不是所有药物都
要做。 • 需要进行致癌试验的类型：
由天然资源得到先导化合物
• 植物 • 微生物
CH3 HH CH3 O O
CH3 HH CH3 O O
O
H
HO CH3
O
O
H
HO CH3
OR
青蒿素
蒿甲醚 R= -CH3 R= -OCOCH2CH2CO2H2
O
OH HO H H
N O
COOH
S
HO
N
NH2
O
COOH
克拉维酸
硫霉素
以现有的药物作为先导物
（2）酵母菌作为表达体系
• 酵母表达蛋白的加工、转运和分泌途径都与高等真 核生物相似。
• 酿酒酵母能使表达的外源蛋白在分泌过程中发生糖 基化。
• 该糖基化的方式有N-糖苷键（天冬酰胺连接）和O糖苷键（丝氨酸或苏氨酸连接）连接。与哺乳动物 细胞中发生的糖基化相同。
（3）哺乳动物细胞作为表达体系 • 哺乳动物细胞分泌的基因产物是糖基化的，接近或类 似于天然产物。 • 优点：基因工程产物与原基因表达产物的功能一致。 • 缺点：生长缓慢，培养条件苛刻，费用高。
• 指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、 客观、可定量。
• 剂量设计能反映量效关系，尽量求出ED50或有效剂 量范围。
• 实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对 照）。
• 给药途径应与临床用药途径一致。
药效学评价分析
定量分析方法： • 量-效关系分析 • 时-效关系分析 • 构-效关系分析 • 时-量关系分析 • 药-靶关系
• 安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把 临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监 测的范畴。就非临床研究项目的时间与花费而言，急 性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试 验等安全性评价研究约占整个临床前研究时间的90%。
• 非临床实验研究规范 （good laboratory practice for non-clinical laboratory studies，GLP）
具体请参见药理学有关内容
Leabharlann Baidu
新药作用机制的研究
比较创新药物与老药的作用机制： • 作用机制与老药相同，可按老药的标准进行评选； • 作用机制与老药不同，下一步就应按照该新药的特点
专门设计标准进行评选。
2. 临床前安全性评价
• 安全、有效是一切药物必须具备的两大要素，安全性 评价是新药评价的主要项目之一。
• 因此，拓扑异构酶Ⅲ的β型有可能开发为抗肿瘤药物 的靶点。
基因沉默
• 利用反义化合物或RNAi造成基因沉默。 • 探测基因功能及其是否在肿瘤细胞的生命过程中起
关键作用。 • 探测基因是否具有较强的特异性。 • 确定其作为靶点的可能性。 其中RNAi因其高效而较为多用。
举例
• 针对510个基因（包括大多数激酶基因）的RNAi文库， 通过转染HeLa细胞筛选了对TRAIL诱导细胞凋亡有控 制作用的基因。
组胺
西咪替丁
利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
• 将一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过 化学或生物合成的手段组配成不同的组合，构建化合 物库。
• 通过高通量筛选(high-throughput screening)发现其组 分具有生物活性后再进行分离，并确定其活性化合物 的结构。
• 属于非合理药物设计。
（1）大肠埃希菌作为表达体系
• E. coli是分子遗传学研究较深入且在基因工程中采用最 多的原核表达体系。
• 来源于真核细胞的基因在E. coli中的表达方式有三种： 融合蛋白、非融合蛋白、分泌型表达蛋白。
• 缺点：缺乏真核蛋白表达后加工修饰的酶系，因而此 类靶点蛋白如糖基化蛋白无法选之作为表达体系。
上发展起来的。 • 揭示药物作用的机制，帮助寻找药物作用的新靶点，
为疾病的治疗提供全新的机制。 • 多数情况下基因敲除表型与药物的治疗作用间存在着
直接的联系。
举例
• 敲除拓扑异构酶Ⅲ的β型，导致受试小鼠寿命缩短 50%，并且会在各种组织中出现病理状态，这种结果 提示了拓扑异构酶在细胞老化中的作用。
• 后基因组时代：反向遗传学 ➢ 先找到可以作为靶点的功能基因，经过确证后， 再将其表达于合适的系统，而获得相应的功能蛋 白。而后可利用该功能蛋白进行药物设计与筛选。
发现靶点基因的方法和技术
• 基因敲除 • 基因沉默 • 蛋白质组学技术 • 其他功能基因组学技术
基因敲除技术
• 发现和验证靶标的常用方法。 • 在同源重组技术以及胚胎干细胞技术逐步完善的基础
➢ 致突变试验结果呈阳性 ➢ 长期毒性试验发现有可疑肿瘤发生 ➢ 某些器官组织细胞异常 ➢ 药物结构与或代谢产物与已知致癌物有关 ➢ 作用机制为细胞毒类
• 发达国家和我国规定药物安全性评价研究试验条件必 须符合GLP规定的基本条件，制定相应的标准操作规 程（SOP），并要求实验人员严格按照SOP进行药物 安全性评价研究，以确保新药申报材料中有关安全性 评价研究工作的质量。
新药临床前安全性评价的内容 • 一般毒理学试验 • 新药特殊毒性试验
（1）一般毒理学试验 • 全身性用药毒性试验 ➢ 单次给药毒性试验——半数致死量LD50 ➢ 多次给药毒性试验 （长期毒性试验）：长期重复 给药对动物是否产生积蓄毒性，毒性反应的表现、 性质和程度，剂量与毒性效应的关系，靶器官损害 程度和可逆性，长期给药耐受量等，找出安全无毒 的剂量。
药物设计
第二章 新药开发的 基本途径与方法
【学习要求】
1. 掌握先导化合物的发掘途径与结构优化方法。 2. 熟悉药物作用靶点的发现、表达和鉴定的基本方法。 3. 了解临床候选药物的研究与开发过程，及近年来世界
上市的化学小分子实体药物。
第一节 药物作用靶点的发现
• 人类基因组计划完成之后，以基因组学为基础，基 于靶点的现代药物设计和筛选策略逐渐取代了传统 的经验模式。
和应用新的实验手段，在基因组或系统生物学水平 上全面分析基因的功能。 • 从解析生命的全套遗传信息，转移到系统研究这些 遗传信息所代表的实际意义，也就是生物功能上来。
功能基因组学的应用
• 研究目标：针对涉及多基因、多靶点和网络调控的 人类重大疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、自身免 疫性疾病及代谢性疾病等），确认哪些生物大分子 起关键作用，有可能被开发成为药物作用的靶点。
一、临床前研究
1. 临床前体内外药效学评价
药效学研究的内容 • 研究药物的生化、生理效应及机制，以及剂量和效
应之间的关系。 • 对拟用于临床预防、诊断、治疗作用的有关新药进
二、与重大疾病相关基因的发现与表达
1. 重大疾病相关基因的发现 • 靶点的探测与验证是新药开发的瓶颈阶段。 • 基因组学研究表明，人体中全部药靶蛋白有1万～2万种，
而在过去100年中所发现的靶点，仅有约500种。 • 目前已经上市的药物中，已知的作用靶点只有约120个。
• 前基因组时代：正向遗传学 ➢ 先发现功能蛋白，再研究其基因，再通过基因工 程技术表达该蛋白，经过分离、纯化、结晶和结 构测定，获得其三维结构。
（2）新药特殊毒性试验 • 突变试验 • 生殖毒性试验 • 致癌试验 ➢ 一和二类新药要求进行特殊毒性试验。
遗传毒理学试验
• 通常采用一组检测遗传毒性的体内和体外试验，这 些试验相互补充。
• 我国的遗传毒性评价方案由微生物回复突变试验、 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿动物微核 试验组成。
生殖毒性试验
行药理作用观测和作用机制探讨。
药效学研究的目的 • 确定新药预期用于临床防、诊、治的目的药效。 • 确定新药的作用强度。 • 阐明新药的作用部位和机制。 • 发现预期用于临床以外的广泛药理作用。
药效学评价实验设计基本要求 • 研究方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动
物模型实验，所用方法和模型要能反映药理作用的 本质。
3.靶点的验证
• 在靶点的发现工作完成之后，下一个关键步骤就是对 靶点的验证。
• 在不同系统和不同模型上证明药物与潜在靶点发生特 异性相互作用时会产生治疗效果。
靶点验证不同阶段及相关技术
第二节 先导化合物的发掘
与结构优化
创新药物研发过程的两个阶段 • 先导化合物的发现 • 先导化合物的结构优化
• RNAi实验证明，TRAIL蛋白能同DR4和DR5受体结合， 诱导多种肿瘤细胞的凋亡，而对正常细胞没有影响。
蛋白质组学技术
• 蛋白质组学的比较，即健康与病变细胞、组织或体液 的蛋白质表达谱的差异和表达量变化。
• 已成功用于肿瘤、糖尿病、艾滋病、关节炎等多种基 本相关蛋白的检测，成为疾病监测、诊断、治疗的有 力工具。
• 局部用药毒性试验 ➢ 某些药物因其本身的特点、适应证、作用部位等因 素需要采用局部给药，例如皮肤给药、黏膜给药等。
• 过敏性试验 ➢ 源于天然产物的新药，往往含有一些多肽、多糖等 大分子物质，抗原性很强，较易产生过敏反应，因 而对源于天然产物的新药进行过敏性试验更具有特 殊意义。过敏性试验一般要进行全身主动性过敏试 验和被动过敏试验。
1. 由药物副作用发现先导化合物 磺酰脲类 口服降糖药
磺胺类药物
磺酰胺类 利尿药
哌唑嗪 （1受体阻断药）
降血压
抗良性前列增生
2. 通过药物代谢研究得到先导物
抗抑郁药
丙米嗪 阿米替林
地昔帕明 去甲替林
3.以现有突破性药物作先导 抗溃疡药
奥美拉唑
原型药物
兰索拉唑
“me-too”药物
以活性内源性物质作先导化合物
一、先导化合物的发现
• 先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性 的化合物。
• 存在的问题：活性较低，选择性不高，药动学性 质差。
• 在先导化合物结构的基础上进行一系列的结构改 造或修饰，得到符合治疗要求的新药。
先导化合物发现的途径
• 天然产物 • 基于现有药物 • 基于活性内源性物质 • 组合化学与高通量筛选
二、先导化合物的结构优化
• 目的：以得到活性更强、选择性更好、毒副作用 更小以及具药代动力学性质更好的新化合物。
• 优化方法：
– 生物电子等排体 – 前药设计 – 软药设计 – 定量构效关系研究 – ……
第三节 临床候选药物的研究与开发
• 临床前药物研究：药效学、毒理学、药物安全性评价、 合成工艺路线、完成药物的结构确证、质量稳定性和 质量标准等药学研究内容。
• 人类基因组计划的完成以及后续功能基因组计划和 蛋白质组计划的实施，大大改变了药物研究与开发 的思路与策略，形成了药物研发的新模式――从基 因到药物。
从基因到药物
功能基因组学的研究 阐明疾病发生机制与药物调节的机制
发现并确证药物作用的靶点 设计和筛选药物
一、人类功能基因组学的研究
功能基因组学（functional genomics） • 利用结构基因组学研究所提供的信息和结果，发展
• 反转录病毒介导的功能基因组学可以用于发现细胞 内治疗靶点。
2. 重大疾病相关基因的表达 • 生物信息学预测
➢ 生物信息学软件可预测蛋白质结构，特别是具有显 著功能片段的分析，可以大体上确定靶基因在细胞 中的定位和可能的功能。
• 选择表达体系对研究的蛋白进行表达 ➢ 究竟选择哪种表达体系必须综合考虑靶点基因的表 达产量、产物稳定性、生物学活性及分离纯化等各 种影响因素，建立最佳表达体系。
蛋白质组学技术发现药物靶点的例子
• SDS-PAGE联合高通量MALDI-TOF质谱技术对CLL 细胞的质膜蛋白质进行了分离与鉴定。
• 目的：寻找B细胞特异的膜蛋白以期发现可用于小分 子或抗体治疗的药物靶点。
• 发现2个潜在的新蛋白药物靶点：MIG2B和B细胞新 蛋白1。
其他功能基因组学技术
• 应用GBA（guilt-by-association）检测了522个cDNA 库中的40000个人类基因，从中发现了几百个未曾被 识别的基因与癌症、炎症、类固醇激素合成、胰岛 素合成、神经递质病变等疾病相关，其中8中与前列 腺癌相关的基因具有称为诊断基因或原始靶点的潜 力。
• 一般生殖毒性试验 • 致畸敏感期试验 • 围生期试验
需要进行生殖毒性试验的药物类型包括： • 一、二类新药 • 计划生育用药 • 保胎药 • 催乳药 • 其他与生殖、妊娠有关的药物
致癌试验
• 预测药物在临床应用中诱导癌症的危险性。 • 由于致癌试验周期长、耗费多，并不是所有药物都
要做。 • 需要进行致癌试验的类型：
由天然资源得到先导化合物
• 植物 • 微生物
CH3 HH CH3 O O
CH3 HH CH3 O O
O
H
HO CH3
O
O
H
HO CH3
OR
青蒿素
蒿甲醚 R= -CH3 R= -OCOCH2CH2CO2H2
O
OH HO H H
N O
COOH
S
HO
N
NH2
O
COOH
克拉维酸
硫霉素
以现有的药物作为先导物
（2）酵母菌作为表达体系
• 酵母表达蛋白的加工、转运和分泌途径都与高等真 核生物相似。
• 酿酒酵母能使表达的外源蛋白在分泌过程中发生糖 基化。
• 该糖基化的方式有N-糖苷键（天冬酰胺连接）和O糖苷键（丝氨酸或苏氨酸连接）连接。与哺乳动物 细胞中发生的糖基化相同。
（3）哺乳动物细胞作为表达体系 • 哺乳动物细胞分泌的基因产物是糖基化的，接近或类 似于天然产物。 • 优点：基因工程产物与原基因表达产物的功能一致。 • 缺点：生长缓慢，培养条件苛刻，费用高。
• 指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、 客观、可定量。
• 剂量设计能反映量效关系，尽量求出ED50或有效剂 量范围。
• 实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对 照）。
• 给药途径应与临床用药途径一致。
药效学评价分析
定量分析方法： • 量-效关系分析 • 时-效关系分析 • 构-效关系分析 • 时-量关系分析 • 药-靶关系
• 安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把 临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监 测的范畴。就非临床研究项目的时间与花费而言，急 性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试 验等安全性评价研究约占整个临床前研究时间的90%。
• 非临床实验研究规范 （good laboratory practice for non-clinical laboratory studies，GLP）
具体请参见药理学有关内容
Leabharlann Baidu
新药作用机制的研究
比较创新药物与老药的作用机制： • 作用机制与老药相同，可按老药的标准进行评选； • 作用机制与老药不同，下一步就应按照该新药的特点
专门设计标准进行评选。
2. 临床前安全性评价
• 安全、有效是一切药物必须具备的两大要素，安全性 评价是新药评价的主要项目之一。
• 因此，拓扑异构酶Ⅲ的β型有可能开发为抗肿瘤药物 的靶点。
基因沉默
• 利用反义化合物或RNAi造成基因沉默。 • 探测基因功能及其是否在肿瘤细胞的生命过程中起
关键作用。 • 探测基因是否具有较强的特异性。 • 确定其作为靶点的可能性。 其中RNAi因其高效而较为多用。
举例
• 针对510个基因（包括大多数激酶基因）的RNAi文库， 通过转染HeLa细胞筛选了对TRAIL诱导细胞凋亡有控 制作用的基因。
组胺
西咪替丁
利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
• 将一些基本小分子，如氨基酸、核苷酸、单糖等通过 化学或生物合成的手段组配成不同的组合，构建化合 物库。
• 通过高通量筛选(high-throughput screening)发现其组 分具有生物活性后再进行分离，并确定其活性化合物 的结构。
• 属于非合理药物设计。
（1）大肠埃希菌作为表达体系
• E. coli是分子遗传学研究较深入且在基因工程中采用最 多的原核表达体系。
• 来源于真核细胞的基因在E. coli中的表达方式有三种： 融合蛋白、非融合蛋白、分泌型表达蛋白。
• 缺点：缺乏真核蛋白表达后加工修饰的酶系，因而此 类靶点蛋白如糖基化蛋白无法选之作为表达体系。
上发展起来的。 • 揭示药物作用的机制，帮助寻找药物作用的新靶点，
为疾病的治疗提供全新的机制。 • 多数情况下基因敲除表型与药物的治疗作用间存在着
直接的联系。
举例
• 敲除拓扑异构酶Ⅲ的β型，导致受试小鼠寿命缩短 50%，并且会在各种组织中出现病理状态，这种结果 提示了拓扑异构酶在细胞老化中的作用。
• 后基因组时代：反向遗传学 ➢ 先找到可以作为靶点的功能基因，经过确证后， 再将其表达于合适的系统，而获得相应的功能蛋 白。而后可利用该功能蛋白进行药物设计与筛选。
发现靶点基因的方法和技术
• 基因敲除 • 基因沉默 • 蛋白质组学技术 • 其他功能基因组学技术
基因敲除技术
• 发现和验证靶标的常用方法。 • 在同源重组技术以及胚胎干细胞技术逐步完善的基础
➢ 致突变试验结果呈阳性 ➢ 长期毒性试验发现有可疑肿瘤发生 ➢ 某些器官组织细胞异常 ➢ 药物结构与或代谢产物与已知致癌物有关 ➢ 作用机制为细胞毒类
• 发达国家和我国规定药物安全性评价研究试验条件必 须符合GLP规定的基本条件，制定相应的标准操作规 程（SOP），并要求实验人员严格按照SOP进行药物 安全性评价研究，以确保新药申报材料中有关安全性 评价研究工作的质量。
新药临床前安全性评价的内容 • 一般毒理学试验 • 新药特殊毒性试验
（1）一般毒理学试验 • 全身性用药毒性试验 ➢ 单次给药毒性试验——半数致死量LD50 ➢ 多次给药毒性试验 （长期毒性试验）：长期重复 给药对动物是否产生积蓄毒性，毒性反应的表现、 性质和程度，剂量与毒性效应的关系，靶器官损害 程度和可逆性，长期给药耐受量等，找出安全无毒 的剂量。
药物设计
第二章 新药开发的 基本途径与方法
【学习要求】
1. 掌握先导化合物的发掘途径与结构优化方法。 2. 熟悉药物作用靶点的发现、表达和鉴定的基本方法。 3. 了解临床候选药物的研究与开发过程，及近年来世界
上市的化学小分子实体药物。
第一节 药物作用靶点的发现
• 人类基因组计划完成之后，以基因组学为基础，基 于靶点的现代药物设计和筛选策略逐渐取代了传统 的经验模式。
和应用新的实验手段，在基因组或系统生物学水平 上全面分析基因的功能。 • 从解析生命的全套遗传信息，转移到系统研究这些 遗传信息所代表的实际意义，也就是生物功能上来。
功能基因组学的应用
• 研究目标：针对涉及多基因、多靶点和网络调控的 人类重大疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、自身免 疫性疾病及代谢性疾病等），确认哪些生物大分子 起关键作用，有可能被开发成为药物作用的靶点。