靶向抗肿瘤药物的研究综述

中图分类号 ： Ｒ９ ７ ９ ． １
１研 究 背 景 Байду номын сангаас
文献 标 识 码 ： Ａ
文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ４） ０ ２ — ０ ０ ６ ５ — ０ ２
化疗 的毒性 ， 从 而为提高患者 的生命质量提供 了可能 。 随着医药学 的不断发展 ，人们对 于许多疾病 的治疗 取得 此外 ，人体还有许多与细胞 凋亡有关的基因 ，包括 ｐ ５ ３ 、 了有 目共 睹的成 就。癌症这些疾病 ， 如今仍是 困扰医学界 的一 ｂ ｃ ｌ 一 ２ 、 ｍ ｄ ｍ ２等 ， 而细胞凋亡平衡 的改变也可能会导 致许 多肿 大难题 。对 于抗肿瘤药物 的研究在如火如荼地进行。 瘤 的发生 。故通 过对这些基 因的作用 ， 它们成为很好 的肿瘤治 肿瘤 在本质上是基 因病 ，是 由于各 种环境和遗传致 癌因 疗靶 点 ， 比如重组人 腺病毒 一 ｐ ５ ３注射液 （ ｇ ｅ ｎ ｄ ｉ ｅ ｉ ｎ ｅ ， 今又 生 ） ， 素 以协 同或序贯 的方式造成 Ｄ Ｎ Ａ损 害 ， 激 活原癌 基 因 ， 继 而 也是一种很好的靶向抗肿瘤药物 ， 具有广谱抗癌作用 。还可有 引起表达水平异常而致病 的。２ Ｏ世纪 ４ ０年代 至今 ， 已投入 临 针对性 的以免疫微粒作为载体提高抗癌药物疗效［ ９ １ 。 床使用 的抗 癌药物 中 ， 西 药近三百 种 ， 中成药物超 过二百种 。 ３前 景 展 望 近年来 ， 临床上常用 的抗肿瘤 药物近七十种 ， 而 由于其可观 的 据 ＷＨ Ｏ统计 ， 全世界平均每 年恶性肿瘤新发病例 为 ８ ７ ０ 前景 ， 处于临床试验 阶段 的抗肿瘤新药有三百多种。抗肿瘤药 万例 ， 死亡人数达 ６ ９ ０万人 ， 且还在逐年增加 。近 ２ ０年问死 因 物数量繁多 ， 但理想 的抗肿瘤药物稀少ｌ １ ． ２ １ 。随着对抗肿瘤药物 中恶性肿瘤 的比例 已由 １ ２ ． ６ ％升至 １ ７ ． ９ ％。 在抗肿瘤 药物 的研 的不断研究 和肿瘤 生物学的飞速发展 ，人们逐渐 认识到细胞 究 进程 中 ， 靶 向给药技术 由于其低 毒 、 定 向等优势 ， 越来 越受 发生癌变 的本质是 细胞信号传导通路失调 ，从 而导致细胞 的 到人们 的重视 ， 而其使用量也在逐年增大 。 ２ ０ ０ ２年我国全 国医 无 限增生 。研发 焦点也就从传统细胞毒药物转 向针对肿瘤发 院用药共 ５ ７ ３亿元 ，其 中抗肿瘤药物使用金额 达 ５ １ 亿元 ， 占 生发展过程 中众 多靶 向环节 。这些 靶点新药针对 正常细胞与 全 国医院用药 总额 的 ８ ． ９ ％，全 国医院用抗 肿瘤药物 １ ９ ９ ９年 肿瘤细 胞间 的差 异 ，能 够克服传 统细胞毒 药物的选择 性差 、 ３ ２亿元 ， ２ ０ ０ ０年 ３ ６亿 元 ， 到２ ０ ０ ２年则 为 ５ １ 亿元 ， 后 ２年平 毒副 作用 强 、 易 产生 耐药性 等缺 点 ， 可 达到 高选择 性 和低毒 均增长 １ ６ ． ５ ％， 均高于医院整体用药总额 的增长率 。 性 的治疗效 果Ｉ ３ １ 。由此 ， 抗肿瘤 药物进入了一个崭新的研发阶 在抗肿瘤药物不 断发展的今天 ， 随着肿瘤发生机制 的逐步 揭示 ， 细胞 、 分子靶 向治疗在肿瘤治疗 中的作用越来 越受到重 段—— 靶向抗肿 瘤药物的研究 。 ２药 物 及 其 作 用 机 制 视， 这将 为肿瘤治疗开辟一片新的天地。靶 向抗肿瘤药物 的应 通 过药物对细胞生长 阶段所需代谢 物质 的抑 制或协 同作 用越来越广 ， 肿瘤患者的生存质量显著提高 ， 肿瘤应该能够像糖 高血压一样作为一种可以控制的慢性病 。相信随着生命科 用， 如蛋白激酶的抑制 、 细胞周 期调节因子及细胞 凋亡 调节因 尿病 、 子 的作用 ，根据其不 同作用机 制已研制 出较为成功 的靶向抗 学研究的不断深入 ， 分子肿瘤学等一系列新 的研究方法 的不断应 用， 各种新型的抗癌靶点及其靶 向抗癌类药 物将 会不断被 研发 肿瘤药 物。 ｌ １ ］ 。对于抗肿瘤药物的研究还需继续努力 ， 且前景极好 。 研究 表明 ， 人体 内蛋 白激酶 南于突变或重排 ， 可 引起 信号 ｍ来ｌ 传 导过程 障碍或 出现异常 ， 导致 细胞生 长 、 分化 、 代谢 和生物 参 考 文 献 学行 为异常 ， 并常引发肿瘤口 １ 。表皮生长因子受体 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 酪氨 『 １ １ 刘璎婷 ， 陈瑛 ， 罗清平． 蛋 白酪氨 酸激 酶靶 向药物研 究进展 酸 激酶抑制剂如吉非替尼是迄今 为止研 究最为广泛 的 口服小 『 Ｊ １ ． 长春理 工大学学报 （ 高教 版 ） ， ２ ０ ０ ９ ， ４ （ ５ ） ： １ ７ ６ — １ ７ ９ ． 分子抗肿瘤药物 ， 其作用机制如下 ： 通过与 Ａ Ｔ Ｐ竞 争性 结合胞 【 ２ ］ Ｒ Ｏ Ｓ Ｊ Ｒ， Ｒ Ｏ Ｄ Ｒ Ｉ Ｇ Ｕ Ｅ Ｚ ， Ｌ Ｏ Ｐ Ｅ Ｚ Ｊ Ｎ， Ｇ Ａ Ｒ Ｃ Ｉ Ａ Ｃ Ａ Ｎ Ｏ Ｖ Ａ Ｓ Ｆ ． ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ Ｌ— — ａ ｓ ｃ ｏ ｒ ｂ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｍｏ ｎ ｏ ｐ ｈ ｅ ｎ ｏ ｌ ａ ｓ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ ｔ ｙ — － 外 的配体结合位点 ， 阻断分子内酪氨酸的 自身磷酸 化 ， 阻断酪 Ｅｆ 氨酸激酶活化 ， 抑制 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ激活 ， 从 而抑制细胞周期进程 、 加速 ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ［ Ｊ ］ ． Ｂ ｉ ｏ ｃ ｈ ｅ ｍ， ２ ０ ０ ６ ． ３ １ 田红． 靶 向 抗 肿 瘤 药物 的研 究进 展 世 界 临床 药 物 ， ２ ０ ０ ８ ， ２ ９ 细胞凋亡 、 抑制血管生成 、 抑制肿瘤细胞 的浸润和转移Ｉ ４ １ 。这类 『 药物耐受性好 ， 毒副作用小 ， 但会 Ｈ ｛ 现痤疮样皮疹 的不 良反应１ ５ １ ， （ ８） ： ４ ９ ４ — ５ ０１ ． 『 ４ １ 任晓岚 ， 汪鑫， 李志裕 ， 等． 表皮生长 因子受体（ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ） 酪氨酸 从而为抗 肿瘤药物的靶 向技术提供很好的治疗方 法与手段 。 Ｊ １ ． 中 国新 药杂 志 ， ２ ０ ０ ５ ， １ ４ （ ７ ） ： ８ ２ １ — ８ ２ ６ ． 细胞 周期调 节正控 蛋 白有 细胞周 期蛋 白（ Ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ ） 和细 胞 激 酶抑 制 剂 的研 究进展 ｌ 周期蛋 白依赖性激酶 （ Ｃ Ｄ Ｋ） 等若 干种 。而 Ｃ Ｄ Ｋ是一类重要的 ［ ５ ］ Ｂ ａ ｎ ｅ ｒ ｊ ｅ ｅ Ｒ， Ｒ ａ ｃ ｈ ｉ ｄ Ｚ ， Ｍ ｃ Ｎ ａ ｍｅ ｅ Ｊ ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ａ ｐ ｒ ｏ — ｒ ｕ ｇ ｄ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ｅ ｄ ｔ ｏ ｒ ｅ ｌ ｅ ａ ｓ ｅ ｍｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍａ ｌ 苏 氨酸 、 丝氨酸 的蛋 白激 酶 ， 通过与 Ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ结合的复合形式 出 ｄ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ ａ ｎ ａ ｌ ｋ ｙ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ； ａ 现。它有助于激活 Ｃ Ｄ Ｋ， 进行底物磷 酸化 ， 并驱动 细胞周期各 ｏ ｖ ｅ ｌ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇ ｃ ｏ ｎ ｃ ｅ ｐ ｔ『 Ｊ ］ ． Ｊ Ｍ ｅ ｄ Ｃ ｈ ｅ ｍ， ２ ０ ０ ３ ， ４ ６（ ２ ５ ） ： 项 进程 ， 从而引起 细胞的生长 和增生 。有研究表 明¨ 引 ， ９ ０ ％以上 ｎ ５ ４６－ ５５ ５１ ． 肿瘤有 Ｃ Ｄ Ｋ过 度表达的状况 。故设想若抑制 Ｃ Ｄ Ｋ， 可有效地 ５ ６ 】 李文赘， 张磊 ， 李福龙 ， 等． 抗肿瘤细胞周期蛋 白依赖性激酶抑 阻止细胞的增殖 ， 进 而促进 细胞 的分化 、 成熟 ， 加速细胞 凋亡 ， ｆ 达到对肿瘤进行靶 向治疗 的 目的Ｉ ６ １ 。鉴 于 Ｃ Ｄ Ｋ在调控肿瘤 细 制剂的研究进展『 Ｊ １ － 国外医药抗生素分册 ， ２ ０ ０ ９ ， ３ ０ （ ３ ） ： １ １ ３ — １ ２ ０ ． 胞 增生与死亡中所起 的关键作用 ， 通过抑 制 Ｃ Ｄ Ｋ治疗肿瘤成 『 ７ １ 崔永梅 ， 南发俊 ． 生物 电子等排原理在 药物先导化合物优化 为近年来抗 肿瘤 药物开发的热点之一 。已经研究 并加 以使用 中的应用ｌ Ｊ １ ． 生命科学 ， ２ ０ ０ ６ ， １ ８ （ ２ ） ： １ ６ １ — １ ６ ７ ． ８ １ 商 火． 盘点 ２ ０ ０ ７年 全 球 批 准 ��
北方药学 ２ ０ １ ４年第 １ １ 卷第 ２期
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靶 向抗肿瘤药物 的研 究综述
陈有娥 （ 湖北省 蕲春县人民医 院药剂 科 蕲春 ４ ３ ５ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 本 文根据近年 来抗肿 瘤药物的研发 及使 用状况 ， 特别是靶 向给药对 于肿瘤 的预 防与治疗这一新兴学科 的发展 ， 从 药物研 究背景 、 作 用机制 、 使 用状况 、 研 发前景等方面对近几年 的靶 向抗肿 瘤药物的研 究做 出综述。 旨在 为更好 的抗肿 瘤药物靶 向技 术 研 究 提供 参 考 及 指 导 。 关键词 ： 抗 肿 瘤 药物 靶 向治 疗 作 用 机 制 研 究进 展