肿瘤生物治疗进展及产业化课件
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❖肿瘤治疗性疫苗
具有良好前景,目前研究主要集中在:
对肿瘤免疫原的研究,包括寻找新的肿瘤特异性抗原, 以及利用基因工程方法制备或改构某些肿瘤抗原。 以达到激活免疫效应细胞。
应用细胞因子作为疫苗佐剂可明显增加疫苗的治疗效 果,如:—、40L作佐剂,可活化细胞。
❖肿瘤治疗性疫苗
• 树突状细胞()在肿瘤疫苗诱发机体免疫反应过程中 发挥关键性作用。因此用抗原改敏的治疗肿瘤被认为 最具有发展前景。
❖噬菌体抗体库
原理:采用—技术将全套人抗体重链V区基因克 隆出来,在噬菌体表面以抗体—外壳融合蛋白 的形式表达分泌,经筛选后获得特异性抗体。 该技术不经过繁杂的杂交瘤途径,即可获得全 人源化抗体。从理论上讲该抗体库可筛选出任
❖噬菌体抗体库
与传统杂交瘤技术相比有极大的优越性,现正取 代杂交瘤技术。
肿瘤生物治疗进展及 产业化课件
肿瘤生物治疗主要策略体现在以下几方面:
● 增强机体抗肿瘤免疫; ● 诱导肿瘤细胞凋亡; ● 抑制肿瘤血管的形成; ● 提高宿主对肿瘤常规治疗的耐受力或加速损伤的恢复。
单克隆抗体及其偶联技术
以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿 瘤生物治疗产业化开发的热点。1997年美国上 市的利妥昔单抗()为重组嵌合抗20单克隆抗 体,用于治疗淋巴瘤,标志着单抗已进入临床
应用阶段。
抗体药物销售趋势图
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2002 2002 2003 2003 2003 2004 2004
● 2003年治疗用单抗的销售总额已超过52亿美元。 ● 2006年预计50~60个治疗性单抗上市。 ● 2010年预计单抗销售额200亿美元。 ● 美国已占全球单抗市场90%—一支独秀。 ● 完全人源化单抗现有多个处于临床前阶段。
第四、单抗药物的高效化
近年发现抗肿瘤抗生素对肿瘤细胞的杀伤活性比 阿霉素强1000倍。与单抗构成的偶联物对多种肿瘤有 良好疗效;2000年美国批准用于治疗免疫Fra Baidu bibliotek性白血病 的就是单抗与的偶联物。
第五、双特异性抗体以激活宿主效应细胞
双特异性抗体的理想目标是当细胞毒性效应细胞接近肿瘤细 胞时增强抗体介导的肿瘤杀伤功能,是改善抗体治疗效果的又一 发展方向。该抗体的特异性一方面是针对肿瘤细胞,另一方面是 针对宿主细胞上的某些受体。理论上,使用双特异性抗体可征募 众多效应细胞。
内皮因子(又称105)作为生成血管内皮细胞特异 标记物,正成为抑制肿瘤血管生成、治疗肿瘤的重要 靶分子;动物实验表明:抗105单抗与免疫毒素连接, 可使肿瘤完全消失,现已进入临床试验阶段。多种内 皮细胞生长因子的单抗也显示了较好的实验效果,如 人抗血管内皮生长因子()现已进入了人体临床试验。
第二、抗体的人源化 目前人源化单抗的产业化技术已较为成熟。 •转基因小鼠产生人源化单抗(1997年); •核糖体展示技术(1999年); •噬菌体表达系统;
抗单抗药物两大类
• 抗肿瘤单抗 • 拮抗血管生成单抗—(2004年) • 抗肿瘤单抗偶联物 • 抗生素与单抗偶联—(2001年) • 性单抗—(2002年)
近年来单抗药物研究具有以下特点: 第一、寻找新的分子靶点
内皮因子(): 膜结合性糖蛋白; 分子量180; 肿瘤组织边缘血管,尤其是新生血管内皮细胞高表达。
该技术克服了其他一些蛋白质筛选技术 (如噬菌体展示 )需转化细菌或真核细胞 ,因效率 不高而降低库容 ,减少抗体多样性的局限 ,并避 免了宿主随细胞基因组复制过程中可能丢失而 产生的库容下降 ,同时亦解决了因抗体筛选条件 不利于宿主细胞生存而导致抗体丢失这一难题。 由于核糖体展示技术的体外翻译、体外筛选的
尽管美国在治疗性单抗的研究方面处于绝对优势;但大 多数单克隆抗体药物的靶标没有专利保护或者专利保护已 过期。更为重要的是,单抗药物的研发具有自己的特点, 即众多公司可以针对同一靶标研究单抗药物,它可以根据 同一靶标的不同抗体表位研发具有自主知识产权的药物而 又不侵犯别人专利,这一点也会被我国认证为新药,因此 治疗性单抗在我国其有广阔的应用前景。
转基因小鼠: •灭活小鼠基因; •克隆并完整转入全部或大部分人基因座,
并在小鼠体内表达; •产生单抗具有“鼠糖基化模式”;
核糖体展示 ( )
核糖体展示技术的核心是利用体外核糖体 表达载体构建 抗体库 ,并于体外转录为 m ,体外 翻译表达 ,随后以固相化的抗原分子亲和筛选出 核糖体 复合物中的高亲和力 。这种技术在实 验中不用任何细胞 ,是第一个完全在体外筛选有 功能蛋白的方法。
第七、抗体导向的酶活化前体药物技术
前体药物(—)是指该药物无治疗活性或仅有较低活性,需 在体内经过代谢转化为活性型才可显示药物活性;其优点是可降 低毒性和延长药物体内的作用时间。在单抗治疗中运用此策略是 将单抗与特定的酶进行连接,先注入单抗一酶偶联物,间隔一定 时间后再注入前体药物,使其在靶部位活化以杀伤肿瘤细胞。现 已有单抗碱性—磷酸酶偶联物合并磷酸丝裂霉素,单抗—胞嘧啶 脱氨酶偶联物合并5—;在临床试验中取得了较好效果。
第六、改变某些氨基酸以增加单抗的亲和力
定向诱变可变区的特定氨基酸,可以提高抗体的亲和力,这 可通过分子遗传手段结合噬菌体展示文库来实现。先创建一个突 变体文库,分离对特定抗原具有最高亲和力的噬菌体。这种方法 一般需耗时4~6个月,抗体的亲和力可提高约50倍左右。当然抗 体亲和力太高,抗体易聚体在肿瘤组织外周,反而影响活性。
• 基因工程亚单位疫苗、抗原表位的选择是新型肿瘤疫 苗设计的关键。
主要特点:
简单易行,采用经典的分子克隆等技术,即 可操作;
在短期内(数周)可筛选106~108个克隆; 筛选获得的抗体库抗体可用原核表达系统表 达,无需组织培养,极大降低了成本;
第三、偶联物分子的小型化
研制小型化单抗药物对提高药物疗效有重要意义, 通过酶切方法获得的片断,其分子量相当于完整单抗 的1/3,而通过基因工程技术制备的单链单抗,相当于 完整单抗的1/6。例如单抗片段与平阳霉素构成的偶联 物有显著抑制肿瘤生长和转移的作用。