炎症小体的活化及调控机制研究进展_赵西宝

文章编号：1007－8738（2014）01－0101－03

炎症小体的活化及调控机制研究进展

赵西宝，陈玮琳*（浙江大学医学院免疫学研究所，浙江杭州310058

）

收稿日期：2013－05－27;

接受日期：2013－06－21

基金项目：国家自然科学基金(31200682);浙江省自然科学基金(Y2110255);中央高校基本科研业务费专项资金资助(2013QNA7010)作者简介：赵西宝(1988－)，男，山东临沂人，硕士研究生

Tel :0571-********;E-mail :xibaozhao@yeah．net

*Corresponding author ，陈玮琳，E-mail :cwl@zju．edu．cn

［摘要］炎症小体（inflammasome ）是细胞内模式识别受体（PＲＲ）参与组装形成的大分子蛋白复合体，是参与机体固有免疫的重要成分。宿主细胞可通过PＲＲ识别病原体相关分子模式（PAMP ），组装成炎症小体，激活下游的信号通路，诱导炎症因子分泌，在抵抗病原菌入侵及维持机体免疫系统稳定中起重要作用。本文主要综述了炎症小体的活化及调控机制研究进展。［关键词］炎症小体；固有免疫；活化途径；调控机制［中图分类号］Ｒ392．11，Ｒ395，Ｒ364．5

［文献标志码］A

机体时刻都在病原微生物的包围之中，固有免疫系统是宿主抵御病原菌入侵的第一道防线，其中核苷酸结合寡聚结构域受体（nucleotide-binding oligomerization domain receptor ），简写为NOD 样受体（NOD-like receptor ，NLＲ）和HIN200蛋白家族组成的炎症小体（inflammasome ）起到重要作用。炎症小体的研究越来越受到人们的重视，而且很多自身免疫病与炎症小体的非正常活化及调控有关，但是关于炎症小体活化调控的详细机制现在仍然知之甚少，所以相关研究有待进一步深入。

1炎症小体及其活化

炎症小体是由多种蛋白组成的大分子复合物，通过招募

pro-caspase-1并使2个相邻的pro-caspase-1发生自身水解，产生具有酶活性的caspase-1，介导IL-1β和IL-18等炎症因子由前体形式转变为活化形式，分泌到胞外发挥生物学功能。炎症小体的活化亦参与调控机体的适应性免疫应答，与IL-6、IL-12的分泌相关，影响辅助性T 细胞（helper T cells ，Th ）中的Th1、Th17细胞及调节性T 细胞（regulatory T cells ，Treg ）的活性。

迄今为止，人们已经发现多种类型的炎症小体，其中活化机制和生物学功能比较明确的有NLＲ家族中的NLＲP1、NLＲP3、NLＲC4（IPAF ）、NLＲP6和NLＲP12炎症小体以及HIN200蛋白AIM2和IFI16炎症小体。1．1

NLＲ家族

NLＲ作为免疫系统重要的模式识别受体

（pattern recognition receptor ，PＲＲ），是细胞质中一类大的感受器家族。该家族成员NLＲP1、NLＲP3、NLＲC4、NLＲP6和NLＲP12都能参与炎症小体的组装。此类分子的结构特点是由3部分组成，包括C 端的富含亮氨酸的重复序列（leucine-rich repeats ，LＲＲ），中间的核酸结合寡聚结构域（nucleotide-binding and oligomerization domain ，NACHT ）和N 端的caspase 募集和活化结构域（caspase activation and recruitment domain ，CAＲD ）或者热蛋白结构域（pyrin domain ，PYD ）。LＲＲ序列一

般认为是配体分子的感受器，CAＲD 和PYD 这两个结构域通常介导与含有同种结构域蛋白分子之间的相互作用，NACHT

结构域可介导依赖ATP 的NLＲ寡聚化

［1－2］

。当宿主细胞感受到活化信号时，炎症小体的感受器通过自身的CAＲD 结构域直接募集pro-caspase-1。有些炎症小体不含CAＲD 结构域，而代之以PYD 结构域，它们则通过含CＲAD 结构域的凋亡相关的斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CAＲD ，ASC ）募集pro-caspase-1。ASC 包含CAＲD 结构域和PYD 结构域［3］

，是含有PYD 结构域的炎症小体和pro-caspase-1结合的桥梁。

1．1．1

NLＲP1炎症小体

NLＲP1是首个被报道的炎症小体

组分。NLＲP1蛋白的C 端含有一个CAＲD 结构域，能够直接与pro-caspase-1结合而不需要接头蛋白ASC ，但是ASC 的参与可以显著增强NLＲP1炎症小体的活性［2］

。NLＲP1的活化

机制目前还未完全阐明。大家普遍认为，NLＲP1是由炭疽杆菌致命毒素诱导细胞质的丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase ，MKK ）裂解活化，进而导致细胞质K +

外流、吞噬小体不稳定及水解宿主细胞的一些复合物而激活［4］。

1．1．2

NLＲP3炎症小体

NLＲP3炎症小体是目前研究最多、

机制最清楚的炎症小体，它由NLＲP3、ASC 和caspase-1组成。其活化须通过ASC 提供CAＲD 募集pro-caspase-1。NLＲP3活化存在3种机制。第一种机制认为K +外流对NLＲP3的活化是必要信号。细胞外的ATP 可以结合离子通道P2X7受体，从而打开其控制的离子通道，导致K +外流加速，并招募半通道蛋白pannexin-1在细胞膜上形成小孔，NLＲP3的配体细菌毒素就可以从形成的质膜孔道进入胞内从而活化NLＲP3［5］。也有研究表明，K +外流不能提供全部的NLＲP3

炎症小体活化信号，当细胞培养基中的Na +换成等渗的Li +

或者胆碱，或者当Cl －被置换成硫氰酸根（SNC －）或I －

时，

ATP 诱导的炎症被终止，提示改变细胞内的离子环境可能影响炎症小体的活化

［6］

。第二种机制认为配体刺激细胞产生的