炎症小体的活化及调控机制研究进展_赵西宝
NLRP3炎症小体负调控研究进展
NLRP3炎症小体负调控研究进展陈淑珍【摘要】炎症小体是细胞内的一类多蛋白复合物,激活后释放IL-1β和IL-18等促炎细胞因子,诱导细胞焦亡,促进炎症反应.在目前已研究报道的多种炎症小体中,NLRP3炎症小体可被多种病原体和危险信号活化,并参与多种疾病的发生发展,其激活机制及功能研究得最为深入.NLRP3炎症小体激活需要精确调控,适度激活有利于清除病原体或有害物质;而持续过度激活可导致慢性炎症等疾病.目前诸多研究表明,机体可通过多种分子机制对活化的NLRP3炎症小体进行负调控以维持炎症反应平衡.【期刊名称】《生物学杂志》【年(卷),期】2018(035)004【总页数】4页(P86-89)【关键词】NLRP3炎症小体;负调控;分子机制【作者】陈淑珍【作者单位】厦门医学院病原生物与免疫学教研室,厦门361023【正文语种】中文【中图分类】R392炎症小体是由感受分子、接头蛋白和效应分子组成的多蛋白复合物，是机体抵抗病原体侵害和识别自身危险信号的重要分子结构。
其中，感受分子包括多种NOD样受体分子(NOD-like receptors, NLRs)，如NLRP3、NLRC4，以及AIM2、IFI16、RIG-I等；接头蛋白为ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)；效应分子主要包括半胱天冬蛋白酶前体Pro-Caspase-1和Pro-Caspase-11。
当细胞受到病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)或者危险相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)刺激时，促进炎症小体组装活化，剪切Pro-Caspase-1，使白细胞介素1β (interleukin 1β, IL-1β)和IL-18等促炎细胞因子成熟释放，诱导细胞焦亡，参与固有免疫防御[1]。
NLRC4炎性小体的研究进展
2019年4月第39卷第4期基础医学与临床Basic ＆Clinical MedicineApril 2019Vol．39No．4收稿日期：2018-08-15修回日期：2018-12-10基金项目：国家自然科学基金（81770730）；湖南省自然科学基金（2017JJ2352）*通信作者（corresponding author ）：1278018214@qq．com文章编号：1001-6325（2019）04-0564-05短篇综述NLＲC4炎性小体的研究进展俞源源，刘映红，袁芳*（中南大学湘雅医学院湘雅二医院肾脏疾病与血液净化湖南省重点实验室，湖南长沙410011）摘要：炎性小体是胞质内的一组多蛋白复合体，一方面它能调节半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶1的活化，促进IL-1β和IL-18成熟与分泌，引起炎性反应；另一方面可以引起细胞焦亡。
NLＲC4炎性小体的主要信号途径为：激活物（如细菌鞭毛蛋白）、感应蛋白（NAIP ）、核效应蛋白（NLＲC4）、连接蛋白（ASC ）、效应蛋白。
NLＲC4活化的主要调控机制是配体结合机制和磷酸化作用。
NLＲC4是肠道免疫的重要组成成分，可抵御多种病原体，并与多种人类疾病相关，如自身炎性疾病、糖尿病肾病、胸腺癌等。
关键词：NLＲC4炎性小体；炎性反应；自身炎性疾病中图分类号：Ｒ34文献标志码：AAdvances for NLＲC4inflammasomesYU Yuan-yuan ，LIU Ying-hong ，YUAN Fang *（Hunan Provincial Key Laboratory of Kidney Diseases and Blood Purification ，the Second Xiangya Hospital ，Xiangya Medical College ，Central South University ，Changsha 410011，China ）Abstract ：Inflammasomes are cytosolic multiprotein complexes that can regulate the activation of caspase-1，promote the maturation and secretion of IL-1βand IL-18，and lead to inflammation ，meanwhile initiate pyroptosis．The classic illustration of the NLＲC4inflammasome paradigm is ：trigger （cytosolic flagellin ），sensor （NAIP ），nu-cleator （NLＲC4），adaptor （ASC ），and effector （caspase-1）．The main regulatory mechanisms of NLＲC4activa-tion are ligand binding and phosphorylation．NLＲC4is a critical component of intestinal immune system and defense against different pathogens．In addition ，NLＲC4related to a variety of human diseases ：such as autoinflammatory diseases ，diabetic nephropathy ，thymic cancer．Key words ：NLＲC4inflammasome ；inflammation ；autoinflammation diseases1炎性小体和NLＲC4炎性小体（inflammasome ）是NOD 样受体家族（NOD like receptors ，NLＲs ）及其形成的多蛋白水解复合物，作为固有免疫系统感受器，能够识别多种危险信号，通过诱导细胞活化及炎性物质释放，引起炎性反应。
同期发表四篇science，这个热点该追吗？-炎症小体
同期发表四篇science，这个热点该追吗？-炎症小体近些年来，随着国家对基础科研领域的大力支持，国内涌现出了大量的优秀科学家，他们在各自的领域都取得了重大的突破。
在最新一期science杂志上同时发表了四篇炎症小体(inflammasome)相关文章，其中有两篇是由清华大学柴继杰教授完成，由此可见，在这个领域国内学者还是相当杰出的。
首先给大家介绍一下炎症小体(inflammasome)的概念，炎症小体是由细胞中的NOD样受体家族成员，ASC和蛋白剪切酶caspase-1组成的多聚蛋白复合物，在受到外界病原相关分子模式或者危险相关分子模式刺激时，NOD样受体会感知这些信号，诱导炎症小体复合物组装活化，随后caspase-1变成活化状态，一方面剪切炎性细胞因子IL-1β和IL-18，诱导后者活化释放，介导炎症反应清除病原微生物和危险信号；另一方面，caspase-1还能够剪切GSDMD，导致GSDMD 活化，诱导细胞膜穿孔，介导细胞焦亡(Pyroptosis)。
细胞焦亡相关推文：（1）细胞焦亡研究必看六篇经典综述；（2）细胞焦亡研究，这些你都知道吗？在炎症小体相关领域，除了柴教授，还有几位国内学者也相当突出。
首先要说的是北京生命科学研究所的邵峰院士，他首次发现了炎症小体的非经典通路，并且鉴定出了介导细胞焦亡的关键蛋白GSDMD，在这个领域已经发表了二十多篇主刊。
还有就是中国科学技术大学的周荣斌教授，他的主要贡献是首次阐明了线粒体活性氧（ROS）在炎症小体活化过程中的关键作用，是炎症小体活化的三大假说之一，相关文章于2011年发表在nature杂志上，目前已经被引用2400次，是炎症小体领域引用次数最高的文章。
除此之外，华人学者陈志坚教授在炎症小体领域也有较大建树，特别是他近期发表在nature上的文章阐明了高尔基体在NLRP3炎症小体活化过程中的重要作用。
闲话少说，下面简要看看这期science上的四篇关于炎症小体的文章。
炎症小体的活化及调控机制研究进展_赵西宝
文章编号：1007－8738（2014）01－0101－03炎症小体的活化及调控机制研究进展赵西宝，陈玮琳*（浙江大学医学院免疫学研究所，浙江杭州310058）收稿日期：2013－05－27;接受日期：2013－06－21基金项目：国家自然科学基金(31200682);浙江省自然科学基金(Y2110255);中央高校基本科研业务费专项资金资助(2013QNA7010)作者简介：赵西宝(1988－)，男，山东临沂人，硕士研究生Tel :0571-********;E-mail :xibaozhao@yeah．net*Corresponding author ，陈玮琳，E-mail :cwl@zju．edu．cn［摘要］炎症小体（inflammasome ）是细胞内模式识别受体（PＲＲ）参与组装形成的大分子蛋白复合体，是参与机体固有免疫的重要成分。
宿主细胞可通过PＲＲ识别病原体相关分子模式（PAMP ），组装成炎症小体，激活下游的信号通路，诱导炎症因子分泌，在抵抗病原菌入侵及维持机体免疫系统稳定中起重要作用。
本文主要综述了炎症小体的活化及调控机制研究进展。
［关键词］炎症小体；固有免疫；活化途径；调控机制［中图分类号］Ｒ392．11，Ｒ395，Ｒ364．5［文献标志码］A机体时刻都在病原微生物的包围之中，固有免疫系统是宿主抵御病原菌入侵的第一道防线，其中核苷酸结合寡聚结构域受体（nucleotide-binding oligomerization domain receptor ），简写为NOD 样受体（NOD-like receptor ，NLＲ）和HIN200蛋白家族组成的炎症小体（inflammasome ）起到重要作用。
炎症小体的研究越来越受到人们的重视，而且很多自身免疫病与炎症小体的非正常活化及调控有关，但是关于炎症小体活化调控的详细机制现在仍然知之甚少，所以相关研究有待进一步深入。
1炎症小体及其活化炎症小体是由多种蛋白组成的大分子复合物，通过招募pro-caspase-1并使2个相邻的pro-caspase-1发生自身水解，产生具有酶活性的caspase-1，介导IL-1β和IL-18等炎症因子由前体形式转变为活化形式，分泌到胞外发挥生物学功能。
噻托溴铵通过抑制NLRP3炎症小体活性在慢性阻塞性肺疾病中发挥抗炎作用
噻托溴铵通过抑制NLRP3炎症小体活性在慢性阻塞性肺疾病中发挥抗炎作用*徐慧1， 曹伟涛1， 白鸽2， 罗承娜1， 刘俊1， 赵子文1， 刘朝晖1△， 赵祝香1△（1华南理工大学医学院附属第二医院，广州市第一人民医院呼吸内科，广东 广州 510180；2广州医科大学附属第一医院，广州呼吸疾病研究所呼吸疾病国家重点实验室，广东 广州 510120）［摘要］ 目的：建立小鼠慢性阻塞性肺疾病（COPD ）模型，探讨噻托溴铵（TIO ）是否能够通过调控核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活性发挥肺保护作用。
方法：全身暴露香烟烟雾法构建COPD 小鼠模型，部分采用TIO 进行干预，分析小鼠的一般情况、肺功能指标、病理改变和肺部炎症细胞数量的变化。
ELISA 法检测小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF ）上清中白细胞介素1β（IL -1β）和IL -18的水平；Western blot 法检测小鼠肺组织NLRP3及caspase -1蛋白的表达。
结果：与对照组比较，COPD 组小鼠体重、第100毫秒用力呼气容积（FEV100）、FEV100/用力肺活量（FVC ）和动态肺顺应性（Cdyn ）均明显下降（P <0.05），气道阻力（RI ）明显升高（P <0.05），FVC 水平无显著差异，肺组织平均肺泡间隔、BALF 中炎症细胞、IL -1β和IL -18水平和肺组织中NLRP3及caspase -1蛋白表达均显著升高（P <0.05）。
与COPD 组比较，COPD+TIO 组小鼠体重、FVC 和Cdyn 水平无显著差异，FEV100和FEV100/FVC 明显升高（P <0.05），RI 明显下降（P <0.05），肺组织平均肺泡间隔，BALF 中炎症细胞、IL -1β和IL -18水平，以及肺组织中NLRP3和caspase -1蛋白表达均显著降低（P <0.05）。
炎症小体—连接天然免疫和获得性免疫的桥梁
炎症小体—连接天然免疫和获得性免疫的桥梁十五年前，炎症小体（Inflammasome）的发现成为科学界了解炎症发生的突破性研究1。
炎症小体被证明在不同的生理环境中起关键作用，因此成为药物研发的重要靶点。
本篇综述集中讨论炎症小体在天然免疫和适应性免疫之间的中心作用。
炎症小体是由细胞质传感器，细胞凋亡相关斑点样蛋白（ASC或PYCARD）和pro-caspase-1组成的三体复合物。
传感器的多样性和特异性赋予其对外源（微生物）或内源（压力信号，警报素）等各种刺激的响应。
传感器包括NLRP1，NLRP3和NLRC4（属于NOD样受体家族），AIM2（absent in melanoma-2）或Pyrin。
多样性和特异性的传感器可以广泛识别外源性（微生物分子）和内源性（危险信号）刺激物。
研究最多的炎症小体代表是NLRP3炎症小体。
其活化分两步：第一个信号（Priming）触发NF-κB依赖的pro-IL1β和NLRP3表达，第二个信号由不同结构的微生物分子（例如“毒素”）或危险信号（尿酸单钠，MSU）触发炎症小体多聚体形成。
NLRP3诱导ASC活化并形成斑点，进而促使caspase-1自我切割并活化。
活化的caspase-1促使IL-1β和IL-18水解成熟；并且促使Gasdermin D （GSDMD）切割。
切割的GSDMD随后在细胞膜上形成孔，引发促炎性细胞死亡，即细胞焦亡（Pyroptosis）。
这个过程伴随着IL-1β，IL-18和警报素如HMGB1的释放，将危险信号从受损或死亡的细胞传播出去并调动免疫细胞，特别是体现在中性粒细胞的招募2,3。
此外，寡聚炎性体颗粒可通过吞噬作用（phagocytosis）被周围巨噬细胞吞噬进而放大炎症反应4。
有趣的是，在吞噬细胞处于“超活化（Hyperactivation）”状态时，IL-1β的分泌可独立于细胞焦亡的发生5,6。
事实上，炎症小体诱导树突细胞（DCs）超活化，后者触发增强T细胞（enhanced T cell）应答：除保留其功能和抗原递呈外，增强T细胞促使微环境中的辅助T 细胞（T helper）做出反应并分泌IL-1β和IL-18。
炎症小体在真菌感染中的作用机理研究进展
炎症小体在真菌感染中的作用机理研究进展作者：张丽萍帕丽达·阿布力孜来源：《中国美容医学》2014年第11期作为宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防线，天然免疫系统可以通过诱导吞噬作用和炎症反应等途径，快速识别和清除入侵的病原，而且在诱导和激活获得性免疫反应中天然免疫系统也发挥着重要作用。
病原体相关分子模式（pathogen- associated molecular patterns，PAMP）是天然免疫通过模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）来识别病原体的保守结构。
这些受体能够被相关的分子模型识别，激活细胞中的一些位于下游信号通路，使机体能够应对病原体的入侵 [1-3] 。
信号的识别和启动各种宿主防御的途径核蛋白因子kB（Nuclear factor kB，NF-KB）以及应力激酶的活化，干扰素响应因子（Interferon Response Factor，IRFs），半胱天冬酶等的参与来完成。
除识别PAMPs外，上述这些受体同时可以识别一些由于细胞死亡和组织损伤等释放出来的内源性危险信号（danger associated molecular patterns，DAMPs）。
由凋亡相关微粒蛋白（apoptosis- associated speck-like protein containing CARD，ASC）、caspase 蛋白酶以及一种NOD样受体（NOD-like receptor，NLR）家族蛋白（如NLRP1）或HIN200（hemopoietic IFN-inducible nuclear proteins 200-amino acid motif）族蛋白（如AIM2）等蛋白组成，并对感染细胞的病原微生物及其产物等快速识别的一种多蛋白复合体，称为炎症复合体[4]。
由于NLPR3炎症复合体可以被多种病原微生物激活，参与机体的免疫应答，目前人们研究NLRP3的比较多。
AIM2炎症小体与中枢神经系统疾病中的进展
广东化工2021年第3期· 136 · 第48卷总第437期AIM2炎症小体与中枢神经系统疾病中的进展范晓茹1，吴祥红2，王显鹤1*(1．佳木斯大学附属第一医院儿科，黑龙江佳木斯154000；2．红兴隆中心医院儿科，黑龙江双鸭山155811)[摘要]炎性小体是一种胞质多聚的先天免疫信号复合物，自2002年发现以来，已成为哺乳动物先天免疫的中心支柱[1]。
近年来关于炎症小体复合物黑色素瘤缺乏因子2样受体(AIM2)的激活机制和调控的研究愈加广泛，AIM2受体是一种细胞质的蛋白质，它能够特异性地识别细胞质当中变异或异位的DNA分子，进而激活下游的炎症通路，引发炎症反应。
本文就AIM2炎症小体与近几年来某些中枢神经系统疾病关系做一概述。
[关键词]炎症小体；AIM2；中枢神经系统[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2021)03-0136-02AIM2 Inflammatome and Progression of Central Nervous System DiseasesFan Xiaoru1, Wu Xianghong2, Wang Xianhe1*(1. Pediatric Department, The First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154000；2. Pediatric Department, Hongxinglong Central Hospital Shuangyashan 155811, China)Abstract: Inflammasome is a cytoplasmic polymeric innate immune signaling complex that has become a central pillar of mammalian innate immunity since its discovery in 2002[1]. In recent years, studies on the activation mechanism and regulation of cytokine 2 like receptor (AIM2) deficiency in inflammasome complex melanoma have been increasingly extensive. AIM2 receptor is a cytoplasmic protein that can specifically recognize mutated or heterotopic DNA molecules in the cytoplasm, thereby activating downstream inflammatory pathways and triggering inflammatory responses.This paper reviews the relationship between AIM2 inflamatory corpuscle and some central nervous system diseases in recent years.Keywords: Inflammasome；AIM2；central nervous system.1 炎症小体与中枢神经系统的关联天然免疫系统是确保机体免受入侵微生物侵害的第一道放线，其关键的特质之一是通过模式识别受体(PRRs))识别入侵的“非我”的病原体，进而通过一系列的信号转导启动宿主免疫防御反应启动天然免疫和获得性免疫应答[2]。
NLRP3炎症小体研究进展_毛开睿
专家述评NLRP3炎症小体研究进展毛开睿1,孙兵1,2(1.中国科学院上海生命科学院,生物化学和细胞生物学研究所,上海 200031;2.中国科学院上海巴斯德研究所,中国科学院,上海 200025)摘要:N L RP3炎症小体作为固有免疫的重要组分在机体免疫反应和疾病发生过程中具有重要作用。
由于能被多种类型的病原体或危险信号所激活,N L RP3炎症小体在多种疾病过程中都发挥了关键作用,包括最初被确认的家族性周期性自身炎症反应,到2型糖尿病、阿尔海默茨病和动脉粥样硬化症等。
因此,作为炎症反应的核心,N LRP3炎症小体可能为各种炎症性疾病的治疗提供新的靶点。
关键词:N L RP3炎症小体;IL-1β;炎症反应;疾病中图分类号:R392 文献标识码:A 文章编号:1001-2478(2011)01-0001-04 固有免疫作为机体第一道屏障系统,对外来病原体的清除以及引导机体产生有效的适应性免疫应答具有至关重要的作用。
固有免疫通过模式识别受体(PRR)来识别病原体的保守结构即病原体相关分子模式(PAM P)。
常见的PAM P包括脂多糖(LPS)、肽聚糖(PGN)、鞭毛蛋白以及一些微生物的核酸分子。
这些PAM P能够被PRR识别进而激活下游信号通路,引起炎症反应或者抗菌应答[1]。
到目前为止,已经发现三类PRR:(1)Toll样受体(T LR):一类主要定位于细胞膜或者内体膜的跨膜分子,其胞外区识别配体分子,胞内区传递信号,激活下游NF-κB等信号通路;(2)RIG-I样受体(RLR):一类胞内的螺旋酶,主要参与病毒的识别并激活Ⅰ型干扰素,抵抗病毒感染;(3)NOD 样受体(N LR):一类细胞内感应分子[2]。
有一些NOD样受体在激活后,形成巨大的蛋白复合体即“炎症小体”[3],激活胱天蛋白酶Caspase-1,进而对IL-1β和IL-18等炎症因子的前体形式进行切割,使其成熟并释放到胞外,引起炎症反应。
炎症机制新发现：胆碱吸收和代谢过程可以促进NLRP3炎症小体活化
炎症机制新发现：胆碱吸收和代谢过程可以促进NLRP3炎症小体活化NLRP3炎症小体曾被称为科研界的新秀之星，它在炎症领域中的名气很高，随处可见，甚至在细胞焦亡领域中也占有一席之地，具有“炎症霸主”之称。
NLRP3炎症小体是模式识别受体家族的一员，发挥着抵抗病原物入侵的作用。
因其与多种疾病密切相关（痛风，二型糖尿病，阿尔兹海默症等），成为近年来兴起的研究热点。
搜索近五年NLRP3相关的文献，相关研究在爆发式增加。
仅去年一年，NLRP3相关文章被引频率就高达30233次，相信今年也不会低于这个数字。
（笔者也好想站在风口发一篇）首先让我们来看看这位霸主往日是如何排兵布阵的：NLRP3炎症小体一般通过以下方式发挥作用：（1）NLRP3炎性体被激活后分泌成熟的IL-1β，IL-18，引起炎症反应，参与到多种的无菌性炎症疾病的进程。
（2）在应激和炎性的病理条件下，诱导Caspase1依赖的程序性细胞死亡，也称为细胞焦亡。
看看，如此精密的布阵方式，就能看出这位霸主当年的风采，看似沉睡的他将再次复苏，重现科研界。
NLRP3炎症小体活化机制2019年6月，Cell Metabolism杂志隆重报道：胆碱的吸收和代谢可以促进NLRP3炎症小体的活化，产生更多的炎性因子（IL-1β，IL-18）参与炎症的发生。
现在一起来看看作者是如何发现胆碱与NLRP3炎症小体的关系及胆碱是如何参与NLRP3炎症小体的活化过程：1、揭示胆碱与NLRP3炎症小体间的关系作者在用LPS刺激BMDM（骨髓来源的巨噬细胞）时发现：LPS 可以显著上调巨噬细胞胆碱转运蛋白CTL1的表达和促进巨噬细胞对胆碱的吸收，且这一过程依赖于NF-κB信号（通过敲除IKKβ蛋白来抑制NF-κB信号可阻断LPS对CTL1的诱导）。
因为NF-κB信号可以通过促进pro-IL-1β和NLRP3蛋白的表达来增强NLRP3炎症小体活化。
太多的巧合终于勾起作者的好奇心，为了揭示胆碱及其代谢过程是否会参与到NLRP3炎症小体活化过程，作者经过一系列的科研实验。
黑色素瘤缺乏因子２炎症小体在心血管疾病中的研究进展
ＤＮＡ，随后 ＰＹＤ与 ＨＩＮ结构域解离，并通过 ＡＩＭ２ＰＹＤ ＡＩＭ２ＰＹＤ相互作用招募并结合 ＡＳＣ，形成 ＡＩＭ２ＡＳＣ复 合物。ＡＳＣ是炎症小体中常见的连接蛋白，ＡＳＣ可参与 ＡＳＣＣＡＲＤＣａｓｐ１ＣＡＲＤ的相互作用，招募具有同样 ＣＡＲＤ结 构域的 ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ１，ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ１通过二聚化和自体 蛋白水解，生成 ｐ１０和 ｐ２０亚基，２个 ｐ１０亚基与２个 ｐ２０亚 基 结 合 形 成 具 有 蛋 白 水 解 活 性 的 ｃａｓｐａｓｅ１， 最终 形 成 炎 症 复 合 体 （ＡＩＭ２ＡＳＣｐｒｏｃａｓｐａｓｅ１）［４］。 活 化 的 ｃａｓｐａｓｅ１ 可 剪 切 前 白 细 胞 介 素 （ｐｒｏ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ｐｒｏＩＬ）１β和 ｐｒｏＩＬ１８，介 导 白 细 胞 介 素 （ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）１β和 ＩＬ１８的 成 熟 和 分 泌。此 外， ｃａｓｐａｓｅ１可将消皮素 Ｄ（ｇａｓｄｅｒｍｉｎＤ，ＧＳＤＭＤ）切割为 Ｎ端和 Ｃ端，ＧＳＤＭＤＮ会造成胞质膜穿孔，破坏细胞 膜完整性，造成细胞肿胀、裂解和死亡，并释放ＩＬ１β和 ＩＬ１８等炎症因子（如图 １）。ＩＬ１β介导的炎症反应在 多种 ＣＶＤ 中 发 挥 重 要 作 用［６］。 此 外，近 期 多 项 研 究［７］证明由 ｃａｓｐａｓｅ１介导的细胞焦亡在 ＣＶＤ的发展 过程中也占据了重要地位。
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ａｂｓｅｎｔｉｎｍｅｌａｎｏｍａ２ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ；Ｃｏｒｏｎａｒｙａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ；Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ；Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ
心血 管 疾 病 （ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）是 一 类 严重威胁人 类 健 康 和 生 命 安 全 的 重 大 疾 病，据 《中 国 心血管健康与疾病报告 ２０２１》统计表明，ＣＶＤ发病率 及死亡率居 高 不 下，且 发 病 人 群 的 年 龄 逐 渐 下 降，已 成为当今社会需面对的一项严重的公共卫生问题。
NLRPs炎性小体的构成和功能探究
NLRPs炎性小体的构成和功能探究引言炎症反应是机体对外来病原体侵袭以及组织损伤所迅速产生的一种生理反应。
它对机体来说具有很大的保护意义，但是当炎症反应持续存在或过度发生时，会失去控制，导致一系列炎症反应相关性疾病。
其中一个主要调节机制是由炎症小体（inflammasome）介导的细胞凋亡和促炎症细胞因子（IL-1β和IL-18）产生。
近年来，NLRPs炎症小体的研究成为快速发展领域，它在慢性炎症反应，肿瘤和微生物感染等方面有着广泛的研究和应用。
NLRPs炎症小体的构成炎症小体是由多种分子构成的多部分复合物，包括一个感受病原体分子的受体，适配分子（ASC）和细胞裂解酶原（CASP）家族的分子，这些分子的组合是根据该感官分子的不同。
当前已知的感受病原体分子有NLRPs，如NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、NLRP7、NLRP12等。
NLRPs炎症小体的构成在大多数的细胞类型都被发现，特别是在巨噬细胞、树突细胞和内皮细胞中分布较为广泛。
其中NLRP3小体是研究最深入的小体之一，因此接下来以NLRP3小体为例进行详细介绍。
NLRP3感受病原体分子NLRP3是当前比较广泛研究的感受病原体分子。
NLRP3在细胞质中以蛋白质的形式存在，并通过结构域NACHT（NAIP、CIITA、HET-E和TP1）负责NLRP3的引导器功能；通过LRR（leucine-rich repeat）结构域与AMPs（抗菌肽）结合，调节NLRP3的激活；通过PYD（Pyrin / AIM2-like receptor）结构域，连接到适配蛋白ASC，促进炎症小体的组装。
NLRP3需要第二信使杂多糖（ATP）、晶体、细胞内代谢物（尤其是ROS）和细胞内循环内毒素的存在以产生响应。
NLRP3静息状态可以通过SOD2、蒟蒻硫酸酰酶、HX20和RTP801等转录因子维持。
适配分子ASC适配分子（ASC）是一种被广泛研究的炎症小体组分。
炎症小体与自噬相互调控关系研究进展
㊃综 述㊃D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2018 13 011作者单位:510280广州,南方医科大学珠江医院呼吸内科通信作者:于化鹏,E m a i l h u a p e n g y u @a l i yu n c o m 炎症小体与自噬相互调控关系研究进展吴玲玲 于化鹏 陈丽嫦 曾冠盛ʌ摘要ɔ 炎症小体作为重要的固有免疫成分,可通过外源性病原体相关分子模式(P AM P s )和内源性损伤相关分子模式(D AM P s)激活㊂炎症小体的激活涉及蛋白复合物的形成和寡聚化,引起c a s p a s e -1激活,导致促炎因子I L -1β和I L -18释放㊂目前,自噬被认为是炎症小体的主要调节器㊂细胞自噬参与细胞稳态,清除损伤的细胞器(例如线粒体)和胞内病原体的重要的细胞内过程㊂深入研究炎症小体与自噬相互调控机制,对认识炎症性疾病的发生发展非常重要㊂ʌ关键词ɔ 炎症小体;自噬;c a s pa s e -1基金项目:广东省科技计划项目(2014A 020212395)R e l a t i o n s h i p b e t w e e ni n f l a m m a s o m ea n da u t o p h a g y Wu L i n g l i n g Y u H u a p e n g C h e n L i c h a n g Z e n g G u a n s h e n g D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e Z h u j i a n g H o s p i t a l S o u t h e r n M e d i c a l U n i v e r s i t y G u a n gz h o u510280 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r Y u H u a p e n g E m a i l h u a p e n g y u @a l i yu n c o m ʌA b s t r a c t ɔ I n f l a mm a s o m e a s a n i m p o r t a n ti n n a t ei mm u n e c o m p o n e n t c a n b e a c t i v a t e d b ye x o g e n o u s p a t h o g e n -a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s P AM P s a n de n d o g e n o u sd a m a g e -r e l a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s D AM P s A c t i v a t i o nof t h e i n f l a mm a s o m e i n v o l v e s t h e f o r m a t i o n a n d o l i go m e r i s a t i o n o f p r o t e i n c o m p l e x e s t r i g g e r i n g t h ea c t i v a t i o no fc a s p a s e -1 l e a d i n g t ot h er e l e a s eo f p r o i n f l a mm a t o r y c y t o k i n e s i n t e r l e u k i n1β I L -1β a n dI L -18 A t p r e s e n t a u t o p h a g y i sc o n s i d e r e da st h e m a i nr e g u l a t o ro ft h e i n f l a mm a s o m e A u t o p h a g y i s i n v o l v e di nc e l l u l a rh o m e o s t a s i s a ni m po r t a n t i n t r a c e l l u l a r p r o c e s s e st h a t r e m o v e s d a m a g e do r g a n e l l e s s u c ha s m i t o c h o n d r i a a n di n t r a c e l l u l a r p a t h o g e n s F u r t h e rs t u d y i nt h e m e c h a n i s mo fm u t u a l r e g u l a t i o ni n f l a mm a s o m ea n da u t o p h a g y i sv e r y i m p o r t a n t f o ru n d e r s t a n d i n g th e o c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f i n f l a mm a t o r y di s e a s e s ʌK e y wo r d s ɔ I n f l a mm a s o m e A u t o p h a g y C a s p a s e -1F u n d p r o gr a m P r o v i n c i a l S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y P r o j e c t o fG u a n g d o n g 2014A 020212395 天然免疫反应在宿主防御病原体起着重要的作用[1-2]㊂组织损伤或感染刺激机体时,产生的炎症反应可能导致器官和组织损伤从而对机体有害,引起炎症性疾病㊂炎症小体激活是导致疾病的主要炎症反应途径之一㊂近年来大量研究表明,自噬在炎症性疾病中受到抑制或削弱,机体表现为炎症过度或炎症小体过度激活[3]㊂为保护宿主避免过度的炎症反应,炎症小体可上调自噬过程[4]㊂本文就炎症小体与自噬相互调控关系的研究进展作一综述㊂1 炎症小体的组成与激活炎症小体是由病原体相关分子模式(p a t h o ge n a s s o c i a t e dm o l e c u l a r pa t t e r n ,P AM P )和损伤相关分子模式(d a m a g ea s s o c i a t e d m o l e c u l a r pa t t e r n s ,D AM P s )[2]等多种因素诱导激活的细胞内的多蛋白复合物㊂典型的炎症小体是由核苷酸结合寡聚化结构域样受体(n u c l e o t i d e -b i n d i n g o l i g o m e r i z a t i o nd o m a i n -l i k e r e c e p t e r ,N L R )家族或黑素瘤缺乏因子2样受体家族[a b s e n t i n m e l a n o m a2(A I M 2)-l i k e r e c e p t o r ,A L R ]受体蛋白㊁衔接蛋白凋亡相关点样蛋白(a p o p t o s i s -a s s o c i a t e d s pe c k -l i k e p r o t e i n ,A S C )㊁以及效应分子c a s p a s e -1前体(p r o -c a s p a s e -1)构成[5]㊂炎症小体激活后,p r o -c a s p a s e -1自身水解切割成活性c a s p a s e -1,进一步将p r o -I L -1β和pr o -I L -18转变为具有生物学活性的I L -1β和IL -18成熟体[1]㊂目前研究较多炎症小体包括N L R s 家族中的典型家族成员N L R P 1㊁N L R P 3㊁N L R C 4以及核酸感受器A I M 2[1]㊂炎症小体N L R P 1和N L R C 4分别被特定的P AM P 激活,如胞壁酰二肽和鞭毛蛋白[2]㊂N L R P 3炎症小体则可被多种刺激因素激活,包括病原微生物和内源性介质,如活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s pe c i e s ,R O S ),线粒体损伤相关分子和三磷酸腺苷(a d e n o s i n et r i p h o s p h a t e ,A T P ),以及尿酸㊁β-淀粉样蛋白和二氧化硅等[6]㊂A I M 2炎症小体被双链D N A(d o u b l e -s t r a n d e dD N A ,d s D N A )特异性激活,其d s D N A㊃1101㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第13期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2018,V o l .38,N o .13Copyright ©博看网. All Rights Reserved.可能来自宿主的核酸和线粒体或病原体[7]㊂最近研究表明,大多数情况下N L R炎症小体的激活途径需要通过特定的蛋白介质结合㊂神经元凋亡抑制蛋白(n e u r o n a la p o p t o s i s i n h i b i t o r yp r o t e i n,N A I P)特异性结合鞭毛蛋白和Ⅲ型分泌系统蛋白[8],从而激活N L R C4炎症小体㊂类似的, N e k7与N L R P3结合,使细胞内钾水平下降,导致激活N L R P3炎症小体[9]㊂然而,炎症小体的激活受到内源性或外源性刺激因素水平㊁以及炎症小体成分的调控,这些复合物成分在固有免疫应答细胞中一直保持在低水平表达[1]㊂2自噬对炎症小体激活的调节作用自噬在细胞代谢㊁细胞发育与分化㊁退化性疾病,以及与衰老相关的病理过程发挥重要作用[3]㊂产生过度或错误折叠的蛋白㊁损伤细胞器(如线粒体)或细胞内细菌,被包装成双层包膜的自噬体,并被运送至溶酶体以降解㊁循环利用氨基酸㊂自噬的过程受内体和吞噬体途径中的重要蛋白㊁以及自噬相关基因(A t g)编码的自噬蛋白调控[4,10]㊂S a i t o h等首次发现自噬可以负性调节炎症小体激活,其后多项实验研究显示类似结论[11-12]㊂最初的研究显示A t g16L1缺陷的巨噬细胞在内毒素刺激后,c a s p a s e-1大量活化,I L-1β和I L-18产生增加[11]㊂类似地,在A t g7缺陷或抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-m e t h y l a d e n i n e,3-MA)处理后的巨噬细胞中,I L-1β产生显著增加[11]㊂后来的研究进一步表明,自噬可通过多种方式对炎症小体的激活进行调节㊂21清除线粒体来源的D AM P s自噬清除受损的线粒体,使线粒体来源D AM P s释放减少,从而抑制炎症小体的激活[13-15]㊂Z h o u等[15]的研究证明,随着线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ的药物抑制作用,线粒体R O S产生增加,促进N L R P3炎症小体介导的c a s p a s e-1活化和单核细胞中I L-1β的释放,而R O S抑制剂可逆转这种作用㊂同样,自噬的减少导致产生R O S的线粒体累积,并随后引起刺激信号A T P,尿酸钠晶体㊁棕榈酸或流感A病毒[14-17]触发促进N L R P3炎症小体的激活㊂S h i m a d a等[13]和N a k a h i r a等[14]的另外两项研究提出,线粒体完整性丧失之后,胞质释放的线粒体D N A(m i t o c h o n d r i aR N A,m t D N A)负责激活N L R P3炎症小体㊂此外,氧化的m t D N A比普通的m t D N A能更大程度活化N L R P3炎症小体,这表明线粒体R O S和m t D N A 对于N L R P3炎症小体的活化具有重要的作用[13]㊂自噬过程的破坏会损害线粒体内稳态,并促进线粒体D N A的胞质转运,导致c a s p a s e-1大量活化和下游细胞因子大量释放[14]㊂目前,对于线粒体R O S促进N L R P3炎症小体的激活方式以及自噬对该过程的调节机制尚未完全明确,其中几方面仍有待进一步阐明㊂第一,在N L R P3诱导因子缺少的情况下,细胞自噬的减少似乎不足以触发炎症小体激活[14-15]㊂其次,线粒体R O S是线粒体呼吸的正常副产物,线粒体代谢增加导致完整的线粒体产生的R O S能否激活N L R P3炎症小体尚未得知㊂此外,R O S寿命短,可被细胞内的抗氧化剂(如谷胱甘肽和硫氧还蛋白)清除,所以抗氧化剂有可能是另一重要的调节因子[18]㊂另外,半胱天冬酶(c a s p a s e,包括c a s p a s e-1)可以在翻译后修饰(例如通过S-亚硝基化和泛素化)[19-20],这些修饰不仅可以影响c a s p a s e的活性[21-22],还可以影响其降解[20],从而减少炎症小体激活后的细胞因子切割和释放㊂R O S介导的N L R P3炎症小体激活的机制尚未明确,目前存在几种假说㊂第一个假设表明,在尼日利霉素㊁尿酸盐晶体或明矾激活N L R P3炎症小体后,N L R P3易位到线粒体和线粒体相关的内质网膜(m i t o c h o n d r i a-a s s o c i a t e d e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m m e m b r a n e s,MAM s),使其接近新产生的线粒体R O S[15]㊂另一个假说涉及硫氧还蛋白相互作用蛋白(t h i o r e d o x i n-i n t e r a c t i n gp r o t e i n,T X N I P)和N L R P3之间的相互作用[23]㊂在这种情况下,T X N I P在R O S依赖性N L R P3活化之后转位到MAM s/线粒体,使其与N L R P3潜在结合[15]㊂由此看来,自噬可通过去除功能异常的线粒体来降低N L R P3炎症小体的过度活化㊂22选择性自噬降解自噬调节炎症小体的另一个机制是通过p62依赖性炎症复合体和线粒体的降解㊂在A I M2和N L R P3炎症小体的刺激物中,A S C的K63(L y s63)相关多聚泛素化被触发,然后被泛素传感器p62识别,从而自噬体靶向降解A S C[24]㊂单核细胞在A I M2诱导因子多聚(d A:d T)[24]的刺激条件下,自噬的药物抑制和p62的减少可以极大程度地促进c a s p a s e-1激活和炎性因子的大量产生㊂这种刺激条件下,A I M2也可以进行泛素化,并在巨噬细胞中通过p62依赖性选择性自噬被降解[25]㊂三结构域蛋白11(t r i p a r t i t em o t i f11,T R I M11)属于E3泛素连接酶,有研究证明T R I M11与A I M2炎症小体有关,可促进A I M2募集到p62选择性自噬降解[25]㊂为了证明炎症小体泛素化导致降解作为一种自噬调节方式,有项独立研究显示T R I M20作为巨噬细胞特异性自噬炎症复合体的主要组成部分,其靶向自噬成分包括干扰素-γ(i n t e r f e r o nγ, I F N-γ)刺激条件下反应的N L R P3㊁N L R P1和p r o-c a s p a s e-1[26]㊂另外,功能失调的线粒体也可被泛素化并标记为自噬㊂在这个过程中,p a r k i n是泛素化必不可少的线粒体外膜蛋白,用于招募自噬受体,随后介导受损线粒体的选择性降解或线粒体自噬[27]㊂Z h o n g等[28]最近研究表明,p a r k i n依赖的p62结合线粒体自噬可以抑制巨噬细胞中N L R P3的激活和I L-1β的释放,这可能是自噬介导抑制炎症小体激活的另一种机制㊂23I L-1β信号途径自噬机制直接调节I L-1β的激活㊁释放和信号转导途径㊂H a r r i s等[29]研究表明,雷帕霉素是一种抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m a mm a l i a nt a r g e to f r a p a m y c i n,m T O R)的自噬诱导剂,利用其处理巨噬细胞后,p r o-I L-1β可被自噬体隔离进行降解,从而使N L R P3炎症小体激活下I L-1β分泌量减少㊂然而,另外两项研究表明自噬实际上是非经典途径分泌I L-1β所必需的,抑制自噬可使巨噬细胞中对A I M2和N L R P3激活物应答中I L-1β的释放减少[30-31]㊂在其中一项研究中,W a n g等[30]阐明A I M2炎症小体激活所需的微管末端结合蛋白1(e n d-㊃2101㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.b i n d i n gp r o t e i n1,E B1)将A I M2与自噬依赖性分泌联系起来㊂我们发现抑制蛋白激酶AM P K可以调节E B1介导的炎症小体激活诱导I L-1β的分泌,破坏自噬能够阻断I L-1β分泌㊂D u p o n t等[31]也证明饥饿状态启动细胞自噬,可使N L R P3炎症小体激动剂尼日利霉素引起的反应应答中I L-1β分泌增加㊂类似的非传统分泌途径也有助于胞外传递炎症小体激活的产物I L-18[31]㊂自噬对I L-1β释放的调节作用复杂,可能依赖于细胞类型和炎症小体诱导剂或激活剂,目前仍需要进一步研究㊂3炎症小体对自噬的调节作用31 N L R与自噬目前研究最多的是N L R炎症小体,包括N L R P1㊁N L R P3和N L R C4[1]㊂大多数N L R蛋白含有C-端富含亮氨酸重复结构域(l e u c i n e-r i c hr e p e a t s,L R R s),中间为核苷酸结合结构域(N A C H T或N A I P,C I I T A, H E T-E和T P1),N-端为C A R D,P Y D结构域㊂这些结构域允许N L R寡聚化并与其他具有类似结构域的炎症小体蛋白相互作用,形成大炎症复合体超微结构,具有类似朊病毒的外观,甚至有时可以通过光学显微镜观察到[32]㊂自噬蛋白与N L R结构域之间的联系也有相关报道,有研究阐明N L R可以直接调节自噬㊂J o u n a i等[33]最近提出,N L R可以通过N A C H T结构域与b e c l i n1(自噬启动蛋白)相互作用㊂其中N L R P4对b e c l i n1具有强烈的亲和力,R N A干扰抑制N L R P4可导致生理条件下的自噬过程和侵入性细菌感染的上调㊂A群链球菌感染后,N L R P4从b e c l i n1瞬时分离,使其与其他自噬蛋白相互作用启动b e c l i n1介导的自噬㊂N L R P3炎症小体也已被证明通过下调线粒体自噬的启动蛋白来负向调节自噬[34]㊂Z h a n g等[34]证明N L R P3基因缺陷的小鼠可免受高氧暴露的影响,这种作用是由线粒体自噬的启动蛋白表达增加和小鼠肺内皮细胞中自噬保护所引起㊂除N L R P3外,N L R C4也可抑制自噬㊂在志贺菌感染条件下, N L R C4缺失的巨噬细胞中自噬显着增加,并且N L R C4介导的抑制作用依赖于c a s p a s e-1[35],但目前N L R C4/ c a s p a s e-1调节自噬的确切机制仍然未知㊂也有证据表明N L R可刺激自噬体形成㊂N L R P6是新近发现的N L R蛋白,在肠上皮细胞中高表达,并参与炎症小体信号途径㊂N L R P6缺陷导致肠道自噬受损,黏液分泌受损,这使小鼠不能从黏膜表面清除病原体,从而易于持续感染[36]㊂另外,铜绿假单胞菌感染后N L R P3炎症小体的活化促进巨噬细胞发生自噬[37],而N L R P3介导的自噬对这些细胞中的细菌清除很重要㊂综上,N L R对自噬的调节作用可能因参与的细胞类型和诱导自噬或炎症小体激活的条件不同而存在差异㊂32 A L R与自噬 A L R炎症小体在体内外实验中也有研究,主要包括A I M2和I F I16㊂与N L R不同的是,A L R可以通过H I N200结构域直接与其配体d s D N A相连㊂通过A I M2和I F I16识别微生物D N A导致促炎因子I L-1β和I L-18的分泌,并促进了宿主对弗朗西斯菌㊁李斯特菌㊁分枝杆菌属等胞内微生物发生免疫防御反应㊂另一方面,宿主来源的d s D N A也可被A I M2识别,导致银屑病㊁关节炎和其他自身免疫性疾病和炎症疾病的发生发展[38]㊂S h i等[24]首次利用合成的d s D N A多聚(d A:d T)诱导A I M2炎症小体,增加了巨噬细胞中的自噬体形成㊂A I M2激活后, R a s样小G蛋白R a l B被激活,从而诱导组装含b e c l i n1的自噬启动复合物㊂在这种情况下,自噬的诱导均不依赖于c a s p a s e-1或A S C,因为在c a s p a s e-1或A S C-缺陷的巨噬细胞中自噬体形成不受影响[24]㊂A I M2介导的自噬激活目前已在两个独立的模型中进行了描述㊂在第一个模型中,缺血灌注损伤后的肝细胞中A I M2炎症小体激活,导致肝保护反应,引起自噬量增加[39]㊂同时小鼠体内炎症小体激活后诱导自噬则通过清除肝脏中产生R O S的线粒体来防护㊂与先前的R a l B研究类似,b e c l i n1在该调节途径中扮演重要介质的角色㊂相反,在肝细胞中依赖A I M2的自噬调节由c a s p a s e-1介导的,这表明A I M2介导的自噬调节机制可能在免疫细胞与非免疫细胞类型间有所不同㊂在第二个模型中,重组卡介菌(r e c o m b i n a n t B a c i l l u sC a l l m e t t e-G u e r i n, r-B C G)是一种针对结核病的活减毒疫苗,S a i g a等[40]证明巨噬细胞中诱导自噬激活部分依赖于A I M2㊂因此,微生物或内源性D N A激活A I M2炎症小体可能导致宿主适应性自噬反应,旨在限制过度炎症和恢复细胞内稳态㊂33 C a s p a s e-1与自噬 C a s p a s e-1是炎症小体的重要组成成分,目前认为c a s p a s e-1通过对其底物的水解切割来调节自噬过程㊂Y u等[41]表明c a s p a s e-1可介导自噬调节剂p a r k i n的切割,从而抑制线粒体自噬㊂受损的线粒体质膜通透性增强,R O S产生增加和线粒体肿胀,进一步促进炎症小体激活及促炎性细胞死亡㊂另一项研究中,c a s p a s e-1激活后被证实直接切割β-干扰素T I R结构域衔接蛋白(T I R-d o m a i n-c o n t a i n i n g a d a p t o r i n d u c i n g i n t e r f e r o n-β, T R I F),从而导致铜绿假单胞菌感染后T R I F介导的自噬下调[42]㊂此外,c a s p a s e1抗性T R I F突变体的表达显着增加感染巨噬细胞的自噬㊂所以在免疫细胞中,c a s p a s e-1水解㊁切割自噬调节蛋白,可导致这些底物的功能丧失和自噬缺陷㊂然而,c a s p a s e-1的调节作用可能存在细胞类型特异性,还可能与实验模型或c a s p a s e-1激活剂有关㊂34炎症小体和自噬激活的非经典途径最近的证据表明,对革兰阴性菌免疫应答反应中,脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)对c a s p a s e-1的激活不依赖于经典的炎症小体途径㊂相反,c a s p a s e-11对于感染大肠杆菌的巨噬细胞中炎症小体和c a s p a s e-1激活起关键作用㊂C a s p a s e-11直接与胞内L P S结合,使其自身寡聚化和激活,随后导致c a s p a s e-1激活,以及巨噬细胞的死亡[43]㊂这个通路已被称为炎症小体激活的非经典途径㊂这途径已有研究阐明并涉及c a s p a s e-1和c a s p a s e-11的底物蛋白g a s d e r m i nD㊂g a s d e r m i nD的N-末端一旦被切割可在自身胞膜上寡聚形成穿孔,这种炎症细胞死亡称为凋亡㊂N末端也被证明与N L R P3直接相关,并导致非经典途径的N L R P3-c a s p a s e-1激活[44]㊂与典型的炎症小体激活途径相似,c a s p a s e-11活化受㊃3101㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.自噬的调控㊂抑制剂3-MA可增加了巨噬细胞中非经典途径的炎症小体激活[45]㊂这些结果在自噬蛋白5缺陷的巨噬细胞中得到了进一步的证实,表明自噬是c a s p a s e-11活化的负性调节因子㊂但自噬对c a s p a s e-11活化的调节机制并未清楚,目前认为自噬通过去除过量的线粒体R O S来抑制c a s p a s e-11的表达和活化㊂另一方面,非典型途径的炎症小体激活似乎也调节机体的自噬水平㊂R o b e r t s等[46]描述了c a s p a s e-11促进溶酶体与吞噬体融合的能力,尤其在细菌感染时促进吞噬体周围的聚合肌动蛋白的形成,起着抗菌自噬的作用㊂这些研究表明,c a s p a s e-11和自噬的相互调节作用,在维持细胞内稳态和抵御胞内细菌的固有免疫应答中也起着重要的作用㊂4展望大多数情况下,这种双向调控在宿主防御反应,和预防组织损伤以及过度炎症中起着监控和平衡作用㊂目前已证实炎症小体与自噬之间发挥着重要的相互调控作用,但其具体机制和途径之间的相互影响㊁相互联系尚未完全清楚㊂揭开两者之间复杂的调控网络机制,尤其是在炎症性疾病中的作用,可为寻找新的治疗方法提供理论基础㊂参考文献1 B r o zP D i x i tVM I n f l a mm a s o m e s m e c h a n i s m o f a s s e m b l yr e g u l a t i o na n d s i g n a l l i n g J N a tR e v I mm u n o l2016167407-420D O I101038n r i2016582 V a n a j aS K R a t h i n a m V A K F i t z g e r a l d K A M e c h a n i s m so fi n f l a mm a s o m e a c t i v a t i o n r e c e n ta d v a n c e sa n dn o v e l i n s i g h t sJ T r e n d sC e l l B i o l2015255308-315D O I101016jt c b2014120093 D e r e t i c V S a i t o h T A k i r a S A u t o p h a g y i n i n f e c t i o ni n f l a mm a t i o na n d i mm u n i t y J N a tR e vI mm u n o l20131310722-737D O I101038n r i35324 C a d w e l lK C r o s s t a l kb e t w e e na u t o p h a g y a n di n f l a mm a t o r ys i g n a l l i n gp a t h w a y s b a l a n c i n g d e f e n c ea n dh o m e o s t a s i s JN a tR e v I mm u n o l20161611661-675D O I101038n r i20161005 K a n n e g a n t i T D T h e i n f l a mm a s o m e f i r i n g u p i n n a t ei mm u n i t y J I mm u n o lR e v201526511-5D O I101111i m r122976 D a v i sB K W e n H T i n g J P T h ei n f l a mm a s o m e N L R si ni mm u n i t y i n f l a mm a t i o n a n da s s o c i a t e d d i s e a s e s J A n n uR e vI mm u n o l201129707-735D O I101146a n n u r e v-i mm u n o l-031210-1014057 M a l t e z V I T u b b s A L C o o k K D e t a l I n f l a mm a s o m e sc o o rd i n a te p y r o p t o s i sa n dn a t u r a lk i l l e rc e l lc y t o t o x i c i t y t oc l e a r i n f e c t i 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JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.2419-424D O I101006b b r c1997767223 Z h o uR T a r d i v e lA T h o r e n sB e t a l T h i o r e d o x i n-i n t e r a c t i n gp r o t e i n l i n k s o x i d a t i v e s t r e s s t o i n f l a mm a s o m e a c t i v a t i o n JN a t u r eI mm u n o l2010112136-140D O I101038n i183124S h i C S S h e n d e r o v K H u a n g N N e t a l A c t i v a t i o n o fa u t o p h a g yb y i n f l a mm a t o r y s i g n a l s l i m i t s I L-1b e t a p r o d uc t i o nb y t a r g e t i n g u b i q u i t i n a t e d i n f l a mm a s o m e s f o r d e s t r uc t i o n JN a t I mm u n o l2012133255-263D O I101038n i221525 L i u T T a n g Q L i u K e ta l T R I M11s u p p r e s s e s A I M2i n f l a mm a s o m e b y d e g r a d i n g A I M2v i a p62-d e p e n d e n ts e l e c t i v e a u t o p h a g y J C e l lR e p20161671988-2002D O I101016j c e l r e p20160701926 K i m u r aT J a i n A C h o iS W e ta l T R I M-m e d i a t e d p r e c i s i o na u t o p h a g y t a r g e t s 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矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。