抗癌药物研究进展

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抗癌药物研究进展
n 下面介绍一些已投入临床使用或临 床II，III期试验取得较理想效果的抗 肿瘤新药。
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抗癌药物研究进展
拓扑异构酶抑制剂
n 真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶 TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，这两类酶在 DNA复制、转录、重组，以及在形成正 确的染色体结构、染色体分离、浓缩中 发挥重要作用。
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抗癌药物研究进展
n 近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤 患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶 性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生 命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗未能达到满意的效果。
n 药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提 高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机 制着手，才能取得新的突破性进展。
n 应用高新技术进行传统生产工艺的 革新和改造
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抗癌药物研究进展
n 开发突破性新药，在一定医学理论和科 学设想指导下，通过反复的新药设计、 合成和药理和生物筛选，创制新型结构 的药物。
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n 天然产物研究
n 据美国（Annual Reports of Medicinal Chemistry） 报道1984~1995年间被FDA批准生产的新药经详 细统计，64种新抗菌药中，78%来源于天然产 物或其半合成品；31种新抗癌药中（不包括生 物制品），61%来源于天然产物、半合成品或 以天然产物为模型的全合成品；93种抗感染性 疾病的新药中，63%以天然产物为基源。
n 又如70年代后期才开发了卡托普利，随后推出 了依那普利，福辛普利成为第三代ACE抑制剂 的代表。
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n 研究药物制剂是创制新药的一条捷径。
n 关注制剂在体内的吸收、分布、代谢和消除以 及生物利用度等动态过程，是剂型趋向微型化 和定向、定量、定时或恒速释药，达到药物作 用最佳化，给药方案精密化的目的。
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抗肿瘤药物的研究新进展
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n 随着人类生活环境、生活水平和生活方 式的变化以及医学的进步，疾病谱发生 了显著的变化，一般性传染病逐渐被控 制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重 威胁人类生命和生活质量的主要疾病之 一。
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2020/11/20
抗癌药物研究进展
绪论
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科学研究的创新思维
n 科学研究的创新有程度的不同;可以是跟踪的创 新—沿用别人思路和方法,在别人开创的领域中 做填平补齐,拾遗补缺的工作;可以是积累的创 新—在传统课题积累的大山上再添砖添瓦。
n 我们可以在分析过去，温故知新，开拓新方向 上超过别人。
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新药研究的六大模式
n 创制新颖的分子结构类型—突破性 新药的研究与开发
n 创制me-too新药—模仿性新药研究 与开发
n 制剂新产品的开发
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n 延伸性新药研究与开发
n 应用基础研究成果，开发新的生化 药物
n 目前在全世界乃至中国，癌症已成了人口死亡 的第二大原因，据世界卫生组织年度报告，到 2001年全球存活的癌症患者约有8000余万人， 每年新增癌症患者约1030万人，且数字还在逐 年增加。
n 面对如此大的患病人群和及高的病死率，抗肿 瘤药物的研发、生产和市场状况也日益受到制 药企业、医药商业企业、投资机构和广大人民 的关注。
药 n 以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂 n 针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂
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抗癌药物研究进展
n 促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂
n 特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗 n 增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂
n 提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂
n 针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野 生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义 寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌
的化学结构 n 针对关键靶点如拓扑异构酶(TOPO)、微管系
统(microtubule system)、胸腺嘧啶脱氧核苷酸 合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNA polymerase)、 DNA引物酶(DNA primase)等，提高选择性 n 克服耐药性
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抗癌药物研究进展
n 近10年来，细胞毒性抗肿瘤药物的研究 和开发有了显著的进展，美国国家癌症 研究所（NCI）与制药公司和科研机构合 作，现有一批前景良好的新化合物正在 临床前和临床I期研究阶段 。
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手性药物研究与开发
n 手性药物的研究已成为国际新药研究的 方向之一，单一对映体药物世界市场每 年以20%以上的速度增长。
n 要求对消旋体中的任何一个异构体都作 为一个新药来对待甚至对已上市的外消 旋体药物也要补充研究工作，完善其研 究资料。
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抗癌药物研究进展
n 如硝酸异山梨酯（消心痛，ISDN），5-单 硝酸异山梨酯（IS-5-MN）是目前所发现 的性质最理想的硝酸酯类物，它克服了
硝酸酯类药物一直存在的缺点，具有足 够理想的活性，适宜的T1/2（约5小时） 和满意的生物利用度（仅100%），有大 量临床观察证明病人对其顺应性良好。
n 近几年来兴起的LC-NMR、LC-MS、LC-UV等联用 技术与活性追踪相结合的方法取得了很大的成 功。
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n 新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛 选技术的应用，药物作用的靶分子结构明确后， 借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体 化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分 子结构。
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抗癌药物研究进展
n HPLC的不同馏分经浓缩，用96孔板法进行活性 测试，并通过HPLC-MS与天然化合物光谱和活 性数据库相结合而筛选，从而节省了时间，提 高了效率。
n 这种联用技术有多重意义：（1）可以确证原 样本的活性和活性成分；（2）能说明某化合 物、某几个化合物或某类化合物能否具有某种 生物活性；（3）能得知所研究样品的活性部 位，便于以后直接进一步研究。
n 近年来多肽的研究进展十分迅速，许多研 究已报道了多肽的免疫调节、激素调节、 酶抑制、抗菌和抗病毒的特性。如降钙素、 转移因子、胰岛素等。
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n 微生物发酵、中草药生物技术的研究、基因工 程的研究 。
n 在找出形成药用植物的有效成分的“关键酶” 之后，再选择合适的载体和受体的适当部位， 在适当发育时期予以表达。
(酶、受体、基因)靶点 n 大规模快速筛选(High-through put screening) n 新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、
计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物 基因组学(功能基因组学与药理学结合)等
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抗癌药物研究进展
n 抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药 物，向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。
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抗癌药物研究进展
目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的 新型抗肿瘤剂或手段有：
n 以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸 激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信 号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂
n 以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂 n 减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移
n 如发现天仙子胺-6-B羟基化酶是合成莨菪胺的 关键酶，这种酶的基因通过Ri质粒可以转移到 富含天仙子胺的莨菪毛状根中，莨菪胺的含量 就比对照者增加了5倍。
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抗癌药物研究进展
n 采用新技术、新工艺改造传统工艺
n 复方丹参滴丸是从传统复方丹参片改造 而来的，即将原方中丹参脂溶性提取物 改为水溶性成分（主要为丹参素），将 三七生药粉末改为三七总皂甙提取物， 降低了冰片的用量并制备成滴丸剂。
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抗癌药物研究进展
n me-too药物就是在别人专利药物基础上， 对化学结构加以修饰和改造，研究出的 专利药物。
n 例如Smithkline根据H2受体拮抗剂理论， 开发成功西咪替丁，于1976年投放市场。
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抗癌药物研究进展
n Glaxo的科学家们得知关于H2受体拮抗剂又研 制成功新药的可能性后，他们决定参与竞争， 终于在1981年推出了他们稍加改造的类似物雷 尼替丁，成为世界最畅销的药品，年销售量达 到30亿美元,之后，Merk又推出了疗效更高的 法莫替丁。
n 分子生物学与生物技术不断发展，使得 体内微量存在的物质如转移因子、胸腺 素、胰岛素等活性物质不断分离和纯化。
n 目前不仅很多生化药物的结构和功能被 阐述，还可用诸如大肠杆菌、酵母或动 物细胞作宿主，大规模生产这些物质， 为生化药物开发提供了基础。
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抗癌药物研究进展
n 分子量为3KD的低分子肝素与普通肝素相 比，具有在体内的半衰期长和口服易吸收 等优点。
n 但是我们缺少来自原思路和方法而有发展的新 思路和方法，更缺少高层建筑的考虑，提出我 们自己的思路。要想攀登科学高峰，必须有理 论思维，在内容和形式上是不同的。
n 如何在理论思维上突破现有框框，是我们能否 想人家还没想到的，做人家还没有做的关键。
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抗癌药物研究进展
n 在当今科学技术由萌芽到成熟的速度越来越快 的形势下，后来的科学队伍如果不能及早看出 发展的苗头，过多地跟踪热点，即使在个别人、 个别问题上一时一事的出现引起世界瞩目的成 果，而在思路上没有赶上甚至超过世界潮流， 那么，我们的研究水平和分量与先进国家相比 会越来越远，应该说比设备、比经费，我们与 先进国家可能有差距，但药物研究进展
n 近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发 展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快 速筛选、组合化学、基因工程等先进技 术的发明和应用加速了药物开发进程； 抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭 新的时代。
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抗癌药物研究进展
当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：
n 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象 n 从天然产物中寻找活性成分 n 针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用
n 按照国际上普通的情况来看，每10000个新化 合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成 为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多 靶点筛选，因而筛选量非常大。
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抗癌药物研究进展
n 一般普遍采用高通量筛选技术（HTS）， 特别是这一方法与组合化学结合，更能 大大提高药物筛选量。
n 目前超高通量筛选技术（UHTS），正逐 步取代HTS。UHTS技术从原来96孔板和 386孔板检测改为1536孔板，筛选速度提 高数倍 。
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抗癌药物研究进展
n TOPO I 抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年 发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯 （topotecan）和依莲洛特肯（irinotecan）,临 床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、 宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好。
n 目前，药物剂型（片剂、注射剂等）向缓释制 剂、控释制剂、透皮制剂等方向发展。开发一 药多剂型成为目前的趋势（一种原料药平均有 10种剂型）。
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n 为了减少用药副作用，增强疗效，国内 外普遍重视复方制剂的开发。
n 在复方制剂的研究中，一般复方治疗药 由两种原料药组成，如伪麻黄碱在美国 市场有74种复方制剂。
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新的细胞毒类抗肿瘤药
n 目前或在相当一段时期内，传统细胞毒 性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细 胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效 差，不良反应大，易产生耐药性。
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抗癌药物研究进展
细胞毒性药物的发展战略是:
n 针对实体瘤，改进筛选方法，提高筛选效率 n 重视从天然产物(植物、海洋生物等)中寻找新
n 米索前列醇能够预防NSAID引起的十二指 肠溃疡。美国Searl公司开发了米索前列 醇与二氯酚酸的复方制剂。
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抗癌药物研究进展
生物转化与代谢产物的研究
n 研究药物的生物转化及代谢产物，目的 是要发现新一代的先导化合物。
n 生物转化规律还可指导新药的结构修饰 从而获得高效、畅销的下一代新药。