第五章大环内酯类抗生素说课讲解
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胆汁、前列腺等）中浓度相对较高，不易透过 血脑屏障；
7、主要经胆汁排泄，对胆道感染效果好。
当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向
(1)继续修饰红霉素化学结构； (2)寻找具有抗菌特点的新大环内酯； (3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性
的物质； (4)开辟新用途。
新大环内酯类
本类药物的特点有：①对胃酸稳定， 口服生物利用度高；②血药浓度高，组 织渗透性好；③半衰期较长，用药次数 少；④抗菌谱广，对革兰阴性菌和某些 细胞内衣原体的抗菌活性增强；⑤对金 葡菌、化脓性链球菌具有良好的抗生素 后效应；⑥不良反应较天然品少而轻。
O
H 3C OH
H 3C OH
H 3C O
CH 3 OH
CH 3
O HO
红霉素
H 3C
N
2'
O
CH 3 CH 3
CH 3 O
O
OCH 3
CH 3
O
CH 3 OH
CH 3
E ryth ro m ycin A
竹桃霉素
泰利霉素
O
H3C
HO
O
O
OC3HOC3H
H3C
H3C O
O
CH3
CH3 O HC
H3C
15元大环内酯类，包括阿奇霉素(azithromycin)。
16元大环内酯类包括麦迪霉素(medecamycin)、乙酰麦迪 霉素(acetylmedecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、乙酰 吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺 旋霉素(spiramycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、 罗他霉素(rokitamycin)等。
就变成无定形粉末，但仍不失去活性。
3、溶解性和稳定性
• 红霉素碱易溶于醇类、醚、丙酮、氯仿和 醋酸乙酯、醋酸戊酯，不易溶于水。
• 因此工业上利用此性质加温至45—55℃并 保温，使红霉素碱从水中析出结晶。
• 干燥条件比较稳定。在pH6-8水溶液中也较 为稳定。
• 4 化学性质 • 红霉素在碱性条件下，内酯环易破裂，加酸后，
第五章大环内酯类抗生素
二、分类
• （一）多氧大环内酯抗生素
14元大环内酯类，包括红霉素(erythromycin)、竹桃霉素 (oleandomycin) 、 克 拉 霉 素 (clarithromycin) 、 罗 红 霉 素 (roxithromycin) 、 地 红 霉 素 (dirithromycin) 、 泰 利 霉 素 (telithromycin)和喹红霉素(cethromycin)等。
2、物理性质
为白色或类白色的结晶或粉末。无臭，味苦。 红霉素是一个碱性化合物，能和无机或有机酸类形
成在水中溶解度较大的盐类。
红霉素碱可以有三种不同的结晶形式： 它们的结晶水含量和熔点都各不相同，其中有两个
晶形的熔点为130-132℃，另一个为190-192℃。 风干红霉素含水量为7％-10％。当晶体完全失水后，
R=H
R = COCH3 R = COCH2CH3
O
CH 3 OH
CH 3
交沙霉素
OH
CH 3 O HC
H3C
N CH 3
H 3CO O
HO
O
O
O
来自百度文库
CH 3
OH
H3C
O
O
O
CH 3
O
CH 3 OR
CH 3
R=
O Josamycin
CH 3 CH 3
作用机制
一般认为：大环内酯类可结合到50S亚基
23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA 从mRNA的“A”位移向“P”位，使氨酰 基tRNA不能结合到“A”位，选择抑制 细菌蛋白质的合成。
• 无抗细菌活力，有抗酵母、霉菌和丝状真 菌的活力。
（三）蒽沙大环内酯类抗生素
• 环桥类抗生素，其脂肪链的结构和立体化 学与大环内酯类相似。如利福霉素。（一 个脂及链桥经过酰胺键与芳香基团平面两 个不相邻位置相连接）
• 抗菌作用强大。对G+菌和某些G-菌、支原体 等有较强的作用。
大环内酯类抗生素的结构特性
第二节 红霉素
红霉素 erythromycin 红霉素是由红色链丝菌培养液中
分离出来的一种抗生素，1952年
• 1．结构
发现，1953年首次上市。
• 红霉素是 由红霉内酯与 去氧氨基己糖 (desosamme) 和红霉糖缩合 而成的碱性苷 。
种类
• 包括A、B和C、D、E –三者的差别
• A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 • B：C-12= -H C-3′= -OCH3 • C：C-12= -OH C-3′= -OH
O
O
CH3
O
O
O
CH3 O
Midecamycin A1
麦迪霉素
OH
CH3 O
CH3 O
CH3
乙酰螺旋霉素
O
CH 3
N
O
CH 3 CH 3
CH 3
H 3CO O
C O H3C
H
N CH 3
HO
O
O
O
CH 3
OH
H 3C
O
OR
S piram ycin I S piram ycin II S piram ycin III
大环内酯类抗生素与50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸
MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
（二）多烯大环内酯类抗生素
• 结构特征：26-28元大环内酯。也可以根据 共轭双键的数量进行分类。
• 作用机理：与真菌细胞膜的固醇类成分结 合，从而改变细胞膜的通透性，导致致病 菌的死亡。
N CH3
HO O
O
O CH3
OH
OH
O
CH3 OH
CH3
Telithromycin
H3C H3C
OH
H3CO O O
CH3 O HC
HO O
H3C N CH3
O
O
CH3
O
OH Leucomycin A1
吉他霉素
OH
CH3 O
CH3 O
CH3 CH3
OH
H3CO O
CH3 O HC
HO O
H3C N CH3
1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药
性机制非常相似；
2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡
萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性 球菌有效；
3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效； 4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但
某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感；
5、对胃酸很不稳定，pH<4时几乎无抗菌活性； 6、血药浓度较低，组织（如肺、痰、皮下组织、
也不再成环。
二、红霉素的生物合成
1.红霉素内酯的生物合成 2.糖的生物合成 3.红霉素生物合成
二、 红霉素的生物合成
dTDP = 脱氧胸苷二磷酸，erythronolide = 红霉内酯， mycarose = 碳霉糖，desosamine =脱氧红霉糖胺 2.7.1.1 = 己糖激酶，2.7.1.2 = 葡萄糖激酶，5.4.2.2 = 葡 萄糖磷酸变位酶，2.7.7.24 = 葡萄糖-1-磷酸胸苷酰基转 移酶，4.2.1.46 = dTDP-葡萄糖-4,6-脱水酶，2.3.1.94 = 红霉内酯合酶
7、主要经胆汁排泄，对胆道感染效果好。
当前大环内酯类抗生素结构改造的研究方向
(1)继续修饰红霉素化学结构； (2)寻找具有抗菌特点的新大环内酯； (3)探索具有抗菌活性以外其他生理活性
的物质； (4)开辟新用途。
新大环内酯类
本类药物的特点有：①对胃酸稳定， 口服生物利用度高；②血药浓度高，组 织渗透性好；③半衰期较长，用药次数 少；④抗菌谱广，对革兰阴性菌和某些 细胞内衣原体的抗菌活性增强；⑤对金 葡菌、化脓性链球菌具有良好的抗生素 后效应；⑥不良反应较天然品少而轻。
O
H 3C OH
H 3C OH
H 3C O
CH 3 OH
CH 3
O HO
红霉素
H 3C
N
2'
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CH 3 CH 3
CH 3 O
O
OCH 3
CH 3
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CH 3 OH
CH 3
E ryth ro m ycin A
竹桃霉素
泰利霉素
O
H3C
HO
O
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OC3HOC3H
H3C
H3C O
O
CH3
CH3 O HC
H3C
15元大环内酯类，包括阿奇霉素(azithromycin)。
16元大环内酯类包括麦迪霉素(medecamycin)、乙酰麦迪 霉素(acetylmedecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、乙酰 吉他霉素(acetylkitasamycin)、交沙霉素(josamycin)、螺 旋霉素(spiramycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)、 罗他霉素(rokitamycin)等。
就变成无定形粉末，但仍不失去活性。
3、溶解性和稳定性
• 红霉素碱易溶于醇类、醚、丙酮、氯仿和 醋酸乙酯、醋酸戊酯，不易溶于水。
• 因此工业上利用此性质加温至45—55℃并 保温，使红霉素碱从水中析出结晶。
• 干燥条件比较稳定。在pH6-8水溶液中也较 为稳定。
• 4 化学性质 • 红霉素在碱性条件下，内酯环易破裂，加酸后，
第五章大环内酯类抗生素
二、分类
• （一）多氧大环内酯抗生素
14元大环内酯类，包括红霉素(erythromycin)、竹桃霉素 (oleandomycin) 、 克 拉 霉 素 (clarithromycin) 、 罗 红 霉 素 (roxithromycin) 、 地 红 霉 素 (dirithromycin) 、 泰 利 霉 素 (telithromycin)和喹红霉素(cethromycin)等。
2、物理性质
为白色或类白色的结晶或粉末。无臭，味苦。 红霉素是一个碱性化合物，能和无机或有机酸类形
成在水中溶解度较大的盐类。
红霉素碱可以有三种不同的结晶形式： 它们的结晶水含量和熔点都各不相同，其中有两个
晶形的熔点为130-132℃，另一个为190-192℃。 风干红霉素含水量为7％-10％。当晶体完全失水后，
R=H
R = COCH3 R = COCH2CH3
O
CH 3 OH
CH 3
交沙霉素
OH
CH 3 O HC
H3C
N CH 3
H 3CO O
HO
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来自百度文库
CH 3
OH
H3C
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CH 3
O
CH 3 OR
CH 3
R=
O Josamycin
CH 3 CH 3
作用机制
一般认为：大环内酯类可结合到50S亚基
23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA 从mRNA的“A”位移向“P”位，使氨酰 基tRNA不能结合到“A”位，选择抑制 细菌蛋白质的合成。
• 无抗细菌活力，有抗酵母、霉菌和丝状真 菌的活力。
（三）蒽沙大环内酯类抗生素
• 环桥类抗生素，其脂肪链的结构和立体化 学与大环内酯类相似。如利福霉素。（一 个脂及链桥经过酰胺键与芳香基团平面两 个不相邻位置相连接）
• 抗菌作用强大。对G+菌和某些G-菌、支原体 等有较强的作用。
大环内酯类抗生素的结构特性
第二节 红霉素
红霉素 erythromycin 红霉素是由红色链丝菌培养液中
分离出来的一种抗生素，1952年
• 1．结构
发现，1953年首次上市。
• 红霉素是 由红霉内酯与 去氧氨基己糖 (desosamme) 和红霉糖缩合 而成的碱性苷 。
种类
• 包括A、B和C、D、E –三者的差别
• A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 • B：C-12= -H C-3′= -OCH3 • C：C-12= -OH C-3′= -OH
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CH3
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Midecamycin A1
麦迪霉素
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H 3CO O
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S piram ycin I S piram ycin II S piram ycin III
大环内酯类抗生素与50S核糖体亚单位可逆性地结合，阻断肽链的延伸
MLSB类抗生素对50S核糖体亚基结合位点的拓模式
（二）多烯大环内酯类抗生素
• 结构特征：26-28元大环内酯。也可以根据 共轭双键的数量进行分类。
• 作用机理：与真菌细胞膜的固醇类成分结 合，从而改变细胞膜的通透性，导致致病 菌的死亡。
N CH3
HO O
O
O CH3
OH
OH
O
CH3 OH
CH3
Telithromycin
H3C H3C
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H3CO O O
CH3 O HC
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H3C N CH3
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CH3
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OH Leucomycin A1
吉他霉素
OH
CH3 O
CH3 O
CH3 CH3
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H3CO O
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H3C N CH3
1、化学结构差异大，但其抗菌机制和细菌耐药
性机制非常相似；
2、抗菌谱较窄，对革兰氏阳性球菌（特别是葡
萄球菌、链球菌和肠球菌）和杆菌以及革兰阴性 球菌有效；
3、这些药物尤其是氯林可霉素对厌氧菌也有效； 4、革兰氏阴性杆菌通常对这类药物不敏感，但
某些肠杆菌和嗜血杆菌在体外对阿齐霉素敏感；
5、对胃酸很不稳定，pH<4时几乎无抗菌活性； 6、血药浓度较低，组织（如肺、痰、皮下组织、
也不再成环。
二、红霉素的生物合成
1.红霉素内酯的生物合成 2.糖的生物合成 3.红霉素生物合成
二、 红霉素的生物合成
dTDP = 脱氧胸苷二磷酸，erythronolide = 红霉内酯， mycarose = 碳霉糖，desosamine =脱氧红霉糖胺 2.7.1.1 = 己糖激酶，2.7.1.2 = 葡萄糖激酶，5.4.2.2 = 葡 萄糖磷酸变位酶，2.7.7.24 = 葡萄糖-1-磷酸胸苷酰基转 移酶，4.2.1.46 = dTDP-葡萄糖-4,6-脱水酶，2.3.1.94 = 红霉内酯合酶