天然调节性T细胞与自身免疫性疾病

天然调节性T细胞与自身免疫性疾病

【关键词】调节性T细胞; 自身免疫性疾病; 免疫调节

调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）是一类具有较低的增殖能力，能够抑制免疫反应的细胞群，在免疫病理、移植物耐受、阻止自身免疫反应和维持机体免疫平衡方面发挥重要的作用。近年来，调节性T细胞已成为免疫学领域的研究热点，现已证实除了CD4+Treg外，一部分CD8+T细胞,CD4-CD8-T细胞、NKT细胞也具有类似免疫调节功能。本文着重阐述的CD4+CD25+T细胞是最早报道的调节性T细胞，此类细胞占健康个体外周CD4+淋巴细胞的5%～10%。自1995年Sakaguchi等［1］首次报道CD4+CD25+调节性T细胞以来，人们对其产生、发育、分化、成熟、功能及其与各类免疫性疾病的关系进行了大量研究，现对其简要综述如下。

1 调节性T细胞分类、特征

目前认为，Treg 主要包括Tr1,Th3和CD4+CD25+Treg 。根据来源不同将其划分为固有Treg和适应性Treg。固有Treg亦称天然Treg （natural Treg），是指那些在胸腺发育成熟后进入外周淋巴组织的Treg，在预防病理性自身免疫反应方面起作用；适应性Treg 即获得性Treg，是由成熟T细胞诱导产生的，参与控制微生物感染和移植免疫应答。天然Treg 的抑制机制主要是细胞接触依赖性及细胞因子非依赖性，而获得性Treg 的抑制机制不依赖于细胞间接触而是依赖细胞因子的作用［2］。细胞因子依赖性主要通过分泌白细胞介素10（IL10）、转化生长因子β（TGFβ）等来抑制效应细胞的增殖

与功能，而细胞接触依赖性抑制作用的分子机制目前仍不太清楚。通常所谓的CD4+CD25+Treg 属于天然调节性T细胞，Tr1和Th3属于获得性调节性T细胞。

Tr1,Th3是由外周成熟的T细胞在特定条件的诱导下分化而来的，也可由CD4+CD25+Treg 分化而来。在口服诱导耐受过程中，肺部树突细胞产生IL10，促进Tr1的产生；小肠黏膜树突细胞则产生TGFβ,可促进Th3产生。在大多数情况下, Tr1,Th3是通过抗原反复刺激诱导产生的。Tr1的主要特征是［3］：CD4+CD45RBlow、低增殖能力，分泌高水平的IL10、低水平的IL2、正常水平的TGFβ、中度水平的IFNγ和IL5、不产生IL4。Th3区别于Tr1主要在于其分泌高水平的TGFβ。Tr1,Th3均具有免疫抑制功能，体外可下调抗原特异性的T细胞增殖反应，体内可预防和治疗自身免疫性疾病。其免疫调节作用主要是通过它们产生的抑制性细胞因子IL10和TGFβ来实现的。

2 CD4+CD25+调节性T细胞发育、分化及功能特性

CD4+CD25+T细胞主要来源于胸腺的CD4+CD25-T细胞，有人把胸腺产生调节性CD4+CD25+T细胞作为胸腺除了阴性选择、阳性选择的第三功能。在胸腺的自然选择过程中，T淋巴细胞受体（TCR）与低密度、高亲和力的MHCⅡ/肽复合物或胸腺内皮细胞递呈的自身抗原肽间反应介导CD4+CD25+T细胞的分化发育［4］。胸腺产生的CD4+CD25+T 细胞到达外周淋巴器官后，可能还需要依赖自身抗原和免疫分子如CD28B7，CD40CD40L共刺激分子的慢性刺激作用，才能维持其免

疫调节功能。此外，CD4+CD25+Treg 也可由外周CD4+CD25-T细胞分化发育而来，CD4+CD25+Treg 胸腺外产生机制可能是机体对其胸腺产生能力逐渐下降及有限扩增能力的弥补［5］。

CD4+CD25+调节性T细胞具有免疫无能性及免疫抑制性两大特征。免疫无能性即对高浓度IL2的单独刺激、固相包被或可溶性抗CD3单抗以及抗CD3单抗、抗CD28单抗的联合作用呈无应答状态，也不分泌IL2。免疫抑制性表现在经TCR介导的信号刺激活化以后CD4+CD25+T细胞能够抑制CD4+T细胞和CD8+T细胞的增殖，这种抑制作用是非特异性的，且不具有MHC限制性［6］。Sakaguchi等［1］发现未免疫小鼠外周循环中5%～10%的CD4+T细胞表达CD25+表面分子，将移除CD25+的CD4+T细胞（CD4+CD25-T细胞）过继给T细胞缺陷的小鼠，能导致宿主各个器官的自身免疫病，而将CD4+CD25+与CD4+CD25-T细胞一同转移，则不引起自身免疫病。该发现提示CD4+CD25+T细胞具有抑制自身免疫病的作用，与早年发现的抑制性T 细胞（Ts）有类似之处。这类细胞与CD4+CD25-T细胞相比，组成性表达IL2αR（CD25）,CTLA4（CD152）,GITR及高水平的CD44和中/低水平的CD45RB，50%表达HLA DR，80%表达CD45，经TCR激活后CTLA4表达增高。CD25既是CD4+CD25+Treg 的特征性标志，又是T细胞激活的标志，故用CD25不能将两者鉴别开来。

在体外研究发现，如果CD4+CD25+T细胞不与靶细胞直接接触，则不能发挥抑制靶细胞的功能，而中和抑制性细胞因子IL4,IL10和TGFβ并不影响该类细胞的免疫抑制功能。在体内，

CD4+CD25+T细胞免疫抑制功能与细胞因子有关。这样的矛盾结果可能与调节性T细胞数量有关，在细胞数量较低时，可能需要借助于细胞因子来介导它的活性，在细胞数量较高时，只通过细胞与细胞直接接触发挥作用。

3 转录因子Foxp3在CD4+CD25+T细胞发育和功能发挥中的作用

Foxp3称叉状头/翅膀状螺旋转录因子(forkhead /winged helix transcription factor)，在调控Treg细胞发育中起重要作用。Fontenot研究小组在2003年已证明Foxp3在Treg细胞上特异性表达［7］，且Foxp3在Treg细胞的发育和功能上是必需的。Foxp3不是一个简单的激活信号，因为在CD4+CD25-T细胞激活后不表达Foxp3。Fontenot和Khattri研究小组使用了互补的途径证明Foxp3在CD4+CD25+T细胞发育和功能上的作用。由于Scurfy小鼠发生了Foxp3 基因的突变，导致CD4+T细胞介导的淋巴细胞增殖疾病，表现为恶病质和多器官细胞浸润。人类同源的Foxp3突变可引起人类基因性疾病的免疫失调、内分泌疾病、肠病、X染色体性联综合征（IPEX，也称为X染色体性联自身免疫-变态失调综合征，XLAAD），表现为全面的免疫失调，带有自身免疫性内分泌疾病，早期发作的１型糖尿病和甲状腺炎，且在一些病例证明伴有严重的异位特异反应，包括湿疹、食物超敏反应和嗜酸性炎症。

现已证实小鼠Foxp3 的mRNA及其编码蛋白Scurgy仅特异表达于Treg细胞，而其他CD4+T细胞亚群，包括静息CD4+T细胞、活化