药理学--药物代谢动力学课件

n 肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除 蛋白质外，血浆中的溶质均能通过
3．主动转运 (Active transport) ． 需依赖细胞膜内特异性载体转运， 需依赖细胞膜内特异性载体转运， 氟脲嘧啶、 如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等 氟脲嘧啶 特点： 特点： 逆浓度梯度， 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 特异性（选择性） 饱和性 竞争性
4．易化扩散 (Facilitated diffusion; ．
Carrier-mediated diffusion)
需特异性载体
如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead
顺浓度梯度， 顺浓度梯度，不耗能
第二章
第二节 药物的体内过程
1．吸收 (Absorption)：从给药部位进 入全身循环 (1) 口服给药 (Oral ingestion) 吸收部位主要在小肠 停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小
Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion）
面积 × 通透系数 流量 (单位时间分子数) = 厚度 2) 胃肠道各部位的吸收面大小(m
口腔 0.5-l .0 0.5直肠 0.02 胃 0.1-0.2 0.1小肠 100 大肠 0.04-0.07 0.04-
GI tract factors affecting absorption 胃酸
cell cell
pH7.4
pH7.0
血浆蛋白结合(Plasma protein binding) 血浆蛋白结合
important
D＋P [DP] [PT]
DP [D] KD +[D]
药物与血浆蛋白结合的特点
•可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子 可逆性：结合后药理活性暂时消失，
变大不能通过毛细管壁暂时“储存” 变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中
主动转运 易化扩散
1．简单扩散 ． (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： 特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility） 成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
第二章
药物代谢动力学
Pharmacokinetics
Why do me need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!
(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long
6.鼻粘膜给药 6.鼻粘膜给药 7.口腔粘膜给药 口腔粘膜给药 硝酸甘油舌下含服
影响吸收的因素
药物因素： 脂溶性、 1. 药物因素：理化性质 脂溶性、分子量 、生物利用度 2. 给药途径 口服 方便但有明显的首过消除 方便但有明显的首过消除 舌下、 舌下、直肠 吸入起效迅速 吸入 舌下、 舌下、直肠 im sc po 经皮 3. 机体方面 po与胃排空速度、 po与胃排空速度、蠕动快慢有关 与胃排空速度 吸收部位的血流速度
stomach Acid
蠕动度 稀释
dilution motility
微生物群 消化酶
digestive enzymes microflora
首过消除 (First pass eliminaiton)
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
粪
代谢
代谢
吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位
(2) 静脉注射给药 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管， 直接将药物注入血管，不涉及吸 收过程， 收过程，作用快而强 (3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散＋过滤， 被动扩散＋过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶 ， 毛细血管壁孔半径 性药可滤过
代 谢
I期 期 无活性 药物 活性↑或↓ 活性↑ 药物 药物 亲脂 亲水 II期 期 结合 结合 结合
排 泄
药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系 非微粒体酶
如乙酰胆碱脂酶 非专一性酶 铁啉类蛋白酶 种属差异和个体差异
单胺氧化酶 （线粒体） 线粒体）
CYP1A1/2 Non-CYP enzymes
分子越多， 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少， 分子越少，通过膜的药物越少
弱酸性药物
HA=H++A[H+][A-] Ka = HA [A-] pKa = pH -log [HA]
弱碱性药物
BH+=H++B [H+][B] Ka = BH+ pKa = pH -log [BH+] 离子型 非离子型 [B]
胎盘屏障 （Placental barrier）
胎毛细血管内皮对药物转运的选择性↑ 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (<MW 600易通过；>1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药 物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿
CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9
CYP2C19 CYP3A4/5/7 CYP 2D6 CYP2E1
药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥 ： 利福平，环境污染物， 、利福平，环境污染物，如苯丙 芘等 光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性 药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁 ： 、普罗地芬等竞争酶的代谢途径
100001 105
[ A− ] 10pH-pKa = [HA]
10pH-pKa =
[HA]
= 107-2 = 105
= 104-2 = 102
问 题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
2. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水 通道， 通道，受流体静压或渗透压的影响 n 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞 膜孔道4～ （ 仅水、 膜孔道 ～8Å（=10−10m ），仅水、 尿素等小分子水溶性物质能通过， 尿素等小分子水溶性物质能通过 ， 分子量>100者即不能通过 分子量 者即不能通过
被动重吸收 (Passive reabsorption)
Kidney
Kidney
肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min 尿 1ml/min
血浆流量 650ml/min
酸性 碱性
99%的H20和 脂溶性药物
滤过
主动分泌
重吸收
胆汁排泄
(biliary excretion)
和 肝肠循环
(Enterohepatic recycling)
Pharmacodynamics
Pharmacologic Effect
Clinical Response
Toxicity
Efficacy
用药后药物在体内量的变化曲线
100
% of dose
Drug at absorption site
80 60
Drug in body
40
Metabolites Excreted drug
(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药） 气体和挥发性药物（全麻药）直接进 入肺泡， 入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（ 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积 m2 ) 血流量大 肺毛细血管面积80 肺毛细血管面积 (5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂。 硝苯地平贴皮剂。
2. 分布 (Distribution) 药物从血循到达作用、 药物从血循到达作用、储 存、代谢、排泄等部位 代谢、
决定药物在体内分布的因素
1.血浆蛋白结合率 1.血浆蛋白结合率 2.药物本身的理化性质：脂溶性、 2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 药物本身的理化性质 3. 组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾 、甲状腺 组织血流量和药物与组织的亲和力： 4.体液的pH值和药物的解离度 4.体液的pH值和药物的解离度 体液的pH 5. 特殊屏障 血脑屏障(blood血脑屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的药物 胎盘屏障( 胎盘屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood血眼屏障(blood-eye barrier) 细胞间液
Absorption
Drug in Tissues of Distribution Drug Concentration in Systemic Circulation Drug Metabolism or Excreted
Distribution
Elimination
Drug Concentration at Site of Action
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) n 大分子、脂溶度低、DP不能通过 大分子、脂溶度低、 不能通过 n 有中枢作用的药物脂溶度一定高 n 也有载体转运，如葡萄糖可通过 也有载体转运， n 可变：炎症时，通透性↑，大剂量 可变：炎症时，通透性 ， 青霉素有效
10pH-pKa = pH=pKa [HA]=[A-]
[A-] [HA]
10pKa-pH pH=pKa
=
[BH+] [B]
[BH+]=[B]
色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa＝2, 酸性 ： ＝ pH=7
总量
pH=4 HA H+ + A− 1 102
总量 101
A− + H+ HA 1 [ A− ]
2
利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢 活性， 利福平诱导 活性
尿排泄 羟美芬妥因 (mmol) 尿排泄4-羟美芬妥因
EM
尿 R/S 美芬妥因比值
EM
4. 排泄 (Excretion)： ： 途径 肾脏（主要） 肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等
主动分泌 (Active Secretion) 滤过 (Filtration)
20
1
Time
第一节 药物的跨膜转运
Drug Transport
第二章
一、药物通过细胞膜的方式： 药物通过细胞膜的方式：
载体转运 载体转运 简单扩散 滤 过
H2O CO2 CO 乳酸 尿素
主动转运 易化扩散
葡萄糖 氨基酸、胆碱、 氨基酸、胆碱、Na K、Cl、 Ca 、 、 VitA 、巴比妥
简单扩散 滤 过 载体转运
3. 代谢（生物转化, 代谢（生物转化 Metabolism, Biotransformation）： ）： 部位：主要在肝脏， 部位：主要在肝脏，其它 如胃肠、 皮肤、 如胃肠、肺、皮肤、肾 步骤： 步骤：分两步反应
I期反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基 团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋 酸等与药物或I期反应的代谢物 结合生成极性很高的代谢产物
Definition
药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 体内药物浓 度随时间变 化的动力学 规律
Pharmacokinetics
Drug Administration
•结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物 结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，
可能竞争与同一蛋白结合而发生置换
•能与内源性代谢物竞争结合而发生置换 •具饱和性 Saturable） 具饱和性（Saturable）
竞争血浆蛋白结合
A 药：90% 80%
＋
B 药：பைடு நூலகம்0%
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A− 碱性药 (Alkaline drug): BH+
分子 离子
H+ + B (分子型 分子型) 分子型
离子障（ion trapping）： 极性低，疏水，溶于脂， 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 极性高，亲水，不溶于脂， 极性高，亲水，不溶于脂，不通过