免疫细胞治疗现状

免疫细胞治疗现状

一、免疫细胞治疗概念和分类

细胞治疗分为干细胞治疗和体细胞治疗（免疫细胞治疗）。前者包括ES、神经干细胞、骨髓干细胞、外周造血干细胞、间充质干细胞、脐带血干细胞、脂肪干细胞治疗等。后者体细胞治疗一般是指免疫细胞治疗。干细胞治疗是通过干细胞移植来替代、修复患者损失的细胞,恢复细胞组织功能,从而治疗疾病。

免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显着优势，成为继传统的手术疗法、化疗和放疗后最具有前景的研究方向之一。

免疫细胞治疗主要包括非特异性疗法LAK、CIK、DC、NK 和特异性TCR、CAR。（非特异性没有明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力而达到缓解肿瘤症状，特异性治疗具有明确的靶点和机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活）。

目前，国际最领先的是CAR-T细胞治疗，辉瑞、诺华等巨头与生物技术公司合作从事CAR或TCR开发，国内这块还没出成果，还处在临床试验阶段。而我国广泛使用的是非特异性细胞疗法，主要涉及CIK，DC-CIK治疗，比如双鹭药业，北陆药业，中源协和等公司已经运用于临床治疗中，还有些处在临床试验阶段。

二、传统非特异性细胞治疗

CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞），是将人体外周静脉血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养而获得的一群异质性细胞，其中CD3+和CD56+双阳性细胞为其主要效应细胞，兼具T细胞特异性杀肿瘤和NK细胞非MHC限制性杀瘤的特点。目前CIK细胞主要用于手术后、放化疗后微小残留病灶的清除及调节患者免疫能力。

CIK 细胞具有提高机体免疫功能，清除肿瘤微小残余病灶，防止复发的作用，主要通过以下3 种途径发挥抗肿瘤作用。

（1）直接杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞表面含有与靶细胞（肿瘤细胞）表面分子结合的受体，启动细胞溶解反应释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解肿瘤细胞。

（2）释放细胞因子抑制或杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-

α等多种细胞因子，对肿瘤细胞发挥直接抑制作用，也可以通过调节免疫系统间接杀伤肿瘤细胞。

（3）诱导肿瘤细胞凋亡和坏死：CIK 细胞能够表达FasL（II型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的Fas（I 型跨膜糖蛋白）结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡，发挥持久的抗肿瘤作用。

CIK细胞杀伤肿瘤的作用机制

CIK 细胞治疗的优点包括：

（1）细胞来源丰富：人体外周血、脾脏、淋巴结及肿瘤间质浸润的淋巴细胞，经严格的分离、筛选、诱导培养均可成为具有免疫活性的CIK 抗肿瘤细胞。因此适应于手术前、手术后及放疗和化疗等各期肿瘤患者的治疗。

（2）细胞增殖能力强，保证充足数量的肿瘤杀伤细胞：经过7-10 天的培养后增殖曲线达到顶峰，CD3+CD56+细胞的绝对数量和百分比都大幅提升，肿瘤杀伤能力强。

（3）CIK 具有广谱的肿瘤杀伤作用：杀伤肿瘤细胞时不需要T细胞发挥作用的MHC限制性，对于多种肿瘤细胞系都具有较强的杀伤活性。

（4）CIK 细胞对正常淋巴细胞和组织细胞无杀伤作用。CIK 细胞是有选择性的直接或间接杀伤肿瘤细胞，但不会杀伤正常组织细胞，因此对人体没有毒副作用。

（5）CIK 细胞可以调整人体免疫状态：CIK 细胞治疗可以提高患者外周血中的CD3、CD4、CD4/CD8 含量，增加淋巴细胞因子分泌并增强淋巴细胞免疫功能，可提高人体免疫功能。

国内外使用的传统细胞治疗优缺点

根据一项2013年底对北京、上海、江苏、广东等12省市的150 家开展免疫细胞治疗服务的医院的调查报告来看，CIK 法开展率为100%，其次是DC-CIK与DC法，全年总计治疗患者54094 例；其中，开展CIK 与DC-CIK 法的医院有很大一部分选择了与企业合作。同时，该调查报告还显示CIK、DC、DC-CIK 这三种治疗方式进入医保的比例较大，有近一半的医院将其纳入医保体系；而每种治疗方式费用则参差不齐，从几千到几万一个疗程均有，平均价格在2万元每疗程。

合一康免疫细胞治疗技术：

合一康的免疫细胞治疗技术主要包括了ECIK细胞治疗技术、D-CIK细胞治疗技术、DC-CTL细胞治疗技术等。这些免疫细胞技术开始临床使用，疗效更胜第一代，为医院提供的第一代技术中成熟的D-CIK、ECIK 技术均申报了专利，该技术已应用到临床，至今未发现任何严重不良反应。广州医科大学附属肿瘤医院400多例非小细胞肺癌病人接受D-CIK 细胞联合化疗治疗后，3 年生存率达到单纯化疗的1 年生存率水平。

公司研发的第二代免疫细胞技术：抗原多肽偶联免疫佐剂脉冲负载DCAg-D-CTL 技术、肿瘤组织裂解物脉冲负载DC的DiKaT技术、肿瘤细胞自嗜小体负载DC的

D-D-CTL技术，均已开始在临床上应用，治疗效果明显优于第一代。

2014年10月31日应收账款前五大客户依次为广州医学院附属肿瘤医院、中国人民解放军第四五八医院、广州医科大学附属第五医院、南华大学附属第二医院、荆州市中心医院，金额合计为18,849,136.59元，占应收账款总额的94.69%。三、特异性细胞治疗

相比传统的非特异性细胞治疗，当前市场研究热点是特异性细胞治疗，主要有TCR 与CAR-T 细胞治疗两种。这两种治疗技术均用到基因工程技术，即通过基因工程技术将肿瘤特定抗原的受体导入到T细胞表面，使得改造后的T细胞具有识别肿瘤细胞能力。

各种细胞治疗特点比较

1、TCR 疗法

TCR 疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。

TCR是T 细胞表面的特异性受体，与CD3 结合形成TCR-CD3 复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T 细胞，促进T 细胞的分裂与分化。TCR的作用机制是向普通T 细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别肿瘤细胞，引导T 细胞杀死肿瘤细胞。

TCR 细胞治疗的优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿瘤，缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞，并且插入的TCR与体内MHC特异性