培美曲塞和多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性分析

牛晓青
【摘要】 目的 观察培美曲塞与多西他赛单药二线化疗治疗晚期非小细胞肺癌（ ＮＳＣＬＣ） 的疗效及安全性。 方法 选取一线化疗方案失败的Ⅲｂ 或Ⅳ期 ＮＳＣＬＣ 腺癌患者为研究对象，共计 ５７ 例纳入本次研究。 随机将患者分 为培美曲塞组（ ｎ ＝２８）和多西他赛组（ ｎ ＝２９），分别接受培美曲塞或多西他赛单药化疗 ２ 个周期以上，比较 ２ 组患 者的疾病控制率，无疾病进展生存时间以及不良反应，分析两种单药化疗方案的疗效及安全性。 结果 ２ 组中均无完 全缓解（ＣＲ）病例，培美曲塞组缓解率为 １０．７％，控制率为 ６０．７％，平均 ＰＦＳ 为 ３．５ 个月；多西他赛组缓解率为 ６．９％， 控制率为 ５１．７％，中位 ＰＦＳ 为 ３．１ 个月，２ 组比较差异无统计学意义（ Ｐ ＞０．０５）。 不良反应以骨髓抑制包括粒细胞 减少、血小板减少、贫血，恶心呕吐，肝功能受损为主。 经比较发现，培美曲塞组轻度血小板减少，轻度脱发，重度粒细 胞减少发生率低于多西他赛组，而培美曲塞组轻度皮疹发生率高于多西他赛组，具有统计学意义（ Ｐ ＜０．０５）。 结论 培美曲塞二钠与多西他赛单药二线治疗晚期 ＮＳＣＬＣ 腺癌疗效相似，但培美曲塞不良反应少，安全性更高。
１０．７％， 控 制 率 为 ６０．７％； 多 西 他 赛 组 缓 解 率 为
６．９％，控制率为 ５１．７％，组间比较，差异无统计学意
义（ Ｐ ＞０．０５）。 截止随访时所有患者肿瘤均进展，者 培美曲塞组 ５ 例患者存活，多西他赛组 ３ 例患者存活，
培美曲塞组的中位 ＰＦＳ 为 ３．５ 个月，多西他赛组的中
位 ＰＦＳ 为 ３．１ 个月，组间比较差异无统计学意义（ Ｐ ＞０．０５）。 见表 ２。
表 ２ ２ 组患者临床疗效的比较
例（％）
组别 培美 曲塞组（ ｎ ＝２８） 多西 他赛组 （ ｎ ＝２９）
ＣＲ
ＰＲ
ＳＤ
０ ３（１０．７） １４（ ５０．０）
０ ２（６．９） １２（ ４１．３）
ＰＤ １１（ ３９．３） １５（ ４７．８）
１３ （ ４４ ．８ ）
１ （ ３ ．４ ）
３ （ １０ ．３ ）
０
１０ （ ３４ ．５ ）
０
６ （ ２４ ．１ ）
０
６ （ ２０ ．６ ）
０
６ （ １０ ．３ ）
０
０
０
１ （ ３ ．４ ）
０
１ （ ３ ．４ ）
０
注：与多西他赛组比较，倡Ｐ ＜０．０５
３ 讨论
培美曲塞是新型多靶点抗叶酸化疗药，主要通过
河北医药 ２０１４ 年 ２ 月 第 ３６ 卷 第 ４ 期 Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ，２０１４，Ｖｏｌ ３６ Ｆｅｂ Ｎｏ畅４
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ｄｏｉ：１０．３９６９ ／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２ －７３８６．２０１４．０４．０１１
· 论著·
培美曲塞和多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞
肺癌的疗效及安全性分析
【 关键词】 培美曲塞；多西他赛；晚期；非小细胞肺癌 【中图分类号】 Ｒ ７３４．２ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １００２ －７３８６（２０１４）０４ －０５１３ －０３
化疗是晚期 ＮＳＣＬＣ 患者综合治疗的选择之一，以 铂类为基础的联合化疗是国内外学者推荐的一线治疗 方案，但对一线治疗失败的患者，选取哪种安全有效的 二线化疗药物是目前临床研究的热点之一［１］ 。 部分 患者经一线化疗后，身体耐受性降低，二线治疗目标在 于尽 量 延 长 生 存 期， 同 时 提 高 生 存 质 量。 ２００８ 年 ＮＳＣＬＣ 临床实践指南指出，对以铂类为主的一线联合 化疗失败的患者，建议以培美曲塞，多西他赛或酪氨酸 激酶抑制剂吉非替尼等作为二线治疗［２］ 。 我科采用 培美曲塞与多西他赛单药二线化疗治疗晚期非小细胞 肺癌（ ＮＳＣＬＣ） ，现对两种药物单药治疗的疗效及安全 性做一报道。 １ 资料与方法 １．１ 一般资料 选取我科 ２０１１ 年 ５ 月至 ２０１２ 年 ５ 月治疗一线化疗方案失败的Ⅲｂ 或Ⅳ期 ＮＳＣＬＣ 患者 为研究对象，共计 ５７ 例纳入本次研究。 入选患者均经 病理学或细胞学诊断为腺癌，经一线化疗方案失败或 无法耐受，距离上次化疗时间至少 １ 个月以上。 其中 男 ２９ 例，女 ２８ 例；年龄 ３７ ～７２ 岁，所有患者的预计生 存期在 ３个月以上 ，心、肺、肝等重要脏器功能正常，将 患者随机分为培美曲塞组（ ｎ＝２８ ） 和多西他赛组（ ｎ ＝２９），２ 组一般情况差异无统计学意义（ Ｐ ＞０．０５）， 具有可比性。 见表 １。 １．２ 治疗方法 培美曲塞组给予培美曲塞（ 山东齐
可［６］ 。 本次研究中 ２ 组患者均无 ＣＲ 病例，培美曲塞 组缓解率为 １０．７％， 控制 率为 ６０．７％， 中位 ＰＦＳ 为 ３．５个 月； 多 西 他 赛 组 缓 解 率 为 ６．９％， 控 制 率 为 ５１．７％，中位 ＰＦＳ 为 ３．１ 个月，这与既往国内报道相 符［７］ 。 虽然培美曲塞组的缓解率和控制率稍高于多 西他赛组，但差异无统计学意义（ Ｐ ＞０．０５），两种单 药治疗方案对于晚期 ＮＳＣＬＣ 腺癌患者的临床疗效相 似，并未体现出国外学者指出的培美曲塞治疗 ＮＳＣＬＣ 腺癌的优势，可能与本次研究为单药化疗方案有关，不 能体现化疗药物联合治疗的协同效果；也有可能与本 次例数选择存在一定的偏倚，样本量较少且均为一线 治疗无效病例等因素有关。 ２０１１ 年 ＡＳ－ＣＯ－Ｐａｒａｍｏｕｎｔ Ⅲ期临床研究发现采用 培美曲塞维持化疗可延长非鳞癌的 ＮＳＣＬＣ 患者的无 进展生存时间［８］ 本次研究中培美曲塞组的中位 ＰＦＳ 稍高于以往研究，而多西他赛组的中位 ＰＦＳ 与报道结 果相似，可能由于入选患者均为腺癌 ＮＳＣＬＣ 患者，选 择针对性较强，培美曲塞作为二线化疗方案值得进一 步扩大样本量深入研究。 培美曲塞或多西他赛单药化疗期间的不良反应主 要以骨髓抑制尤其是中性粒细胞减少、血小板较少，恶 心呕吐，肝功能受损为主。 但培美曲塞组轻度血小板 减少，轻度脱发，重度粒细胞减少发生率均显著低于多 西他赛组，培美曲塞组仅轻度皮疹发生率高于多西他 赛组，上述结果提示培美曲塞耐受性更好，毒副作用明 显低于多西他赛单药治疗，有利于改善晚期 ＮＳＣＬＣ 患 者的生存质量。 另外，对于无法耐受一线化疗方案不 良反应而退出治疗的患者具有重要的临床意义，有学 者指出老年 ＮＳＣＬＣ患者能够从培美曲塞的二线化疗 中获益 ［９］ ，说明培美曲塞可用于治疗老年或部分耐受 性较低的 ＮＳＣＬＣ 腺癌患者。 综上所述，对一线治疗失败的 ＮＳＣＬＣ 患者应给予 积极的二线治疗，深入研究培美曲塞、多西他赛等化疗 药物特性，使 ＮＳＣＬＣ 的治疗趋向于个体化、规范化，才 能为这部分患者带来更多的临床收益。
作者单位： ３０００００ 天津市胸科医院药剂科
表 １ ２ 组患者一般情况的比较
例
组别
培美曲塞组（ ｎ ＝２８） 多西他赛组（ ｎ ＝２９）
性别 （ 男 ／女）
１５ ／１３ １４ ／１５
平均年龄 （ 岁， ｘ珋±ｓ ）
５８ ±６ ５９ ±９
临床分期 Ⅲｂ Ⅳ ２１ ７ ２３ ６
体力状况 ０级 １级 ２级
缓解率（％） 控制率（％）
１０ ．７
６０ ．７
６ ．９
５１ ．７
２．２ ２ 组患者不良反应的比较 不良反应以骨髓抑
制包括粒细胞减少、血小板减少、贫血，恶心呕吐，肝功
能受损为主， 经 比 较 发 现， 培 美 曲 塞 组 轻 度 血 小 板 减
少，轻度脱发， 重 度 粒 细 胞 减 少 发 生 率 低 于 多 西 他 赛
药物毒性反应分级标准判定为 ０ ～Ⅳ度，记录治疗期
间不良反应发生情况。
１．４ 统计学分析 应用 ＳＰＳＳ １３０． 统计软件，计量资
料以 ｘ珋±ｓ 表示，符合正态分布采用 ｔ 检验，非正态分布 采用（Ｍａｎｎ －Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ） 检 验，Baidu Nhomakorabea 数资料采用 χ２ 检
验，ＰＦＳ 分析采用 Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ 曲线， Ｐ ＜０．０５ 为差
２（７．１） 倡 １ （ ３ ．６）
２ （ ７ ．１ ）
０
１１ （ ３９ ．３ ）
０
６ （ ２１ ．４ ）
１ （ ３ ．６ ）
２（７．１） 倡
０
１ （ ３ ．６ ）
１ （ ３ ．６ ）
３（１０．７） 倡
１ （ ３ ．６ ）
０
０
０
０
多西他赛组（ ｎ ＝２９）
Ⅰ ～Ⅱ级
Ⅲ ～Ⅳ级
６ （ ２０ ．６ ）
６ （ ２０ ．６ ）
干扰 ＤＮＡ 合成过程中的三种关键酶抑制肿瘤细胞的
复制过程，培美曲塞在晚期 ＮＳＣＬＣ 的一线、二线治疗 中均获得广泛使用［３］ 。 国外学者在Ⅲ期 ＮＳＣＬＣ 的临
床研究中发现，腺癌或大细胞癌 ＮＳＣＬＣ 患者采用顺铂
联合培美曲塞治疗生存期优于顺铂联合吉西他滨，而
鳞癌 ＮＳＣＬＣ 患者却未发现顺铂联合培美曲塞的这种
ｄ１，３０ ｍｉｎ 前肌内注射异丙嗪 ２５ ｍｇ，口服止吐药，地
塞米松。 所有患者均接受 ２ 个周期以上的化疗，治疗
期间每周复查血常规 ２ 次，对胃肠道反应，Ⅲ ～Ⅳ度的
骨髓抑制等予以对症处理。
１．３ 研究方法与评价标准 比较两组患者的疾病控
制率，无疾病进展生存时间以及不良反应，分析两种单
药化疗方案的疗效及安全性。 临床疗效分为完全缓解
组，而培美曲塞组轻度皮疹发生率高于多西他赛组，具
有统计学意义（ Ｐ ＜０．０５）。 见表 ３。
表 ３ ２ 组患者不良反应比较
例（ ％）
不良反应
粒细胞减少 血小板减少 贫血 肝功能受损 恶心 ／呕吐 脱发 疲劳 皮疹 肾功能受损 腹泻
培美曲塞组（ ｎ ＝２８ ）
Ⅰ ～Ⅱ级
Ⅲ ～Ⅳ级
６ （ ２１ ．４ ） ３（１０．７） 倡
４ Ｓｃａｇｌｉｏｔｔｉ ＧＶ， Ｐａｒｉｋｈ Ｐ， Ｖｏｎ Ｐａｗｅｌ Ｊ， ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ Ⅲ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ｇｅｍｃｉｙａｂｉｎｅ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ － ｐｙ－ｎａｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔａｇｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８ ，２６ ：３５４３ －３５５１ ．
治疗优势，提示培美曲塞对不同组织学类型的 ＮＳＣＬＣ 疗效不同［４］ 。 本次研究纳入对象均为晚期 ＮＳＣＬＣ 的
腺癌患者，避免了组织学类型对疗效的影响。 多西他
赛是半合成紫杉类衍生物，通过干扰去多聚化过程抑 制细胞 分 裂 过 程 ［５］ ， 其 单 药 治 疗 常 用 于 进 展 期 的
ＮＳＣＬＣ 二线 治 疗 方 案， 并 受 到 国 际 学 者 的 广 泛 认
５ １７ ６ ６ １８ ５
鲁制药有限公司）单药化疗，静脉滴注 ５００ ｍｇ ／ｍ２ ，ｄ１，
２１ ｄ 为 １ 个周期，首次化疗前 １ ～２ 周口服叶酸，直至
化疗结束后 ３ 周，前 ５ ｄ 肌内注射维生素 Ｂ１，治疗前
１ ｄ内口服地塞米松，持续 ３ ｄ。 多西他赛组给予多西
他赛（山东齐鲁制药有限公司） 单药化疗，７５ ｍｇ ／ｍ２ ，
（ＣＲ），部分缓解（ＰＲ），稳定（ ＳＤ），进展（ ＰＤ）；缓解率
＝ＣＲ ＋ＰＲ；疾病的控制率的评估依据 ＲＥＣＩＳＴ 标准，
疾 病 控 制 率 ＝ ＣＲ ＋ＰＲ ＋ＳＤ。 记 录 治 疗 开 始 至
ＮＳＣＬＣ 进展或任何原因引起患者死亡的时间，并计算
无疾病进展生存时间（ ＰＦＳ）。 毒性反应按 ＷＨＯ 化疗
参考文献
１ 马春燕，宋勇．非小细胞肺癌研究新进展．中华肺部疾病杂志 （ 电子 版） ，２０１１，４：４２１－４２５．
２ 石远凯，郏 博．晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 治 疗 的 新 趋 势．中 国 新 药 杂 志， ２０１２ ，２１ ：１９８５ －１９９１ ．
３ 王 振 欣 ，陶 敏 ，戴 云 ．培 美 曲 塞 单 药 治 疗 复 治 进 展 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 临 床 观 察 ．中 华 肿 瘤 防 治 杂 志 ，２００９ ，１６ ：１３４０ －１３４１ ．
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河北医药 ２０１４ 年 ２ 月 第 ３６ 卷 第 ４ 期 Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ，２０１４，Ｖｏｌ ３６ Ｆｅｂ Ｎｏ畅４
异有统计学意义。
２ 结果
２．１ ２ 组患者临床疗效及无疾病进展生存时间的比
较。 ２ 组 中 均 无 ＣＲ 病 例， 培 美 曲 塞 组 缓 解 率 为