合成原料药生产过程及控制_图文
原料药工艺研究与控制培训教程
2.3.3.2 杂质 按下表列明已鉴定的杂杂质质情况：分析
杂质名称 ……
杂质结构
杂质来源
* 结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产 物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留 溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物、 贮藏、使用过程讲解产生的，或者其他途径引入的，如：水、空气、设备等）和类 别（有机杂质、无机杂质、残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的性质（一般毒性 杂质或者是特殊毒性杂质），说明杂质的去向，如何控制。 * 应提供对本品的降解途径与讲解产物进系统研究的详细的试验资料和充分的文献 资料，明确本品的讲解途径与讲解产物。 * 结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所 进行的分析、研究和控制的资料，并根据 M7指导原则的要求，制定合理的控制策 略，必要时定入本品的质量标准中。
原料药质量部分内容框架
2.3.1 基本信息 2.3.1.1 药品名称
提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（)号以 及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典 或上市产品收载一致 2.3.1.2 结构 提供原料要的结构式、分子式、分子量，如有立体结构 和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载 一致 2.3.1.3 理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料
原料药工艺研究与控制 —格式的基本要求与解读
内容一览
◆1、药品质量与控制思路 ◆2、关于 ◆3、关于产品工艺 ◆4、 生产工艺研究与控制解读 ◆5、生产与控制缺陷分析 ◆6、新版的特点
1、药品质量研究的核心
有效 期确 定
贮藏 条件
工艺 研究
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。
现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。
鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。
【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。
因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。
从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。
企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。
因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。
1 起始物料对于化学合成原料药的影响其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。
其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。
2 起始物料存在的问题2.1 随意省略或缩减合成步骤随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。
生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程
生物制品生产用原材料及辅料的质量控制规程生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品。
生物制品的生产工艺复杂且易受多种因素影响，生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料；产品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，产品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。
因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品安全有效的必要措施。
本规程是对生物制品生产企业在生物制品生产过程中使用的原材料和辅料质量控制的通用性要求。
一、生物制品生产用原材料生物制品生产用原材料系指生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料。
本规程所述原材料不包括用于生物制品生产的起始原材料（如细胞基质、菌毒种、生产用人血浆和动物免疫血清等）1.分类按照来源可将生物制品生产用原材料分为两大类，一类为生物原材料，主要包括来源于微生物，人和动物细胞、组织、体液成分，以及采用重组技术或生物合成技术生产的生物原材料等；另一类为化学原材料，包括无机和有机化学材料。
2．风险等级分级及用于生产的质量控制要求根据原材料的来源、生产以及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染风险等,将生物制品生产用原材料按风险级别从低到高分为以下四级，各级生物制品原材料至少应进行的质量控制要求见附表1；对于不同风险级别原材料的质量控制，应充分考虑来源于动物（或人）的生物原材料可能带来的外源因子污染的安全性风险。
生产过程中应避免使用毒性较大的化学原材料，有机溶剂的使用应符合本版药典附录“残留溶剂检测”的相关要求。
第1级为较低风险的原材料，为已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。
如人血白蛋白、各种氨基酸、抗生素注射剂等。
第2级为低风险原材料，这类原材料为已有国家药品标准、取得国家药品批准文号并按照我国现行药品GMP生产的用于生物制品培养基成分以及提取、纯化、灭活等过程的化学原料药和药用级非动物来源的蛋白水解酶等。
原料药-GMP-指南
美国卫生及公众服务部食品及药物管理局药物研究及评估中心（CDER）生物制品研究及评估中心（CBER）人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）1 引言1.1 目的1.2 适用对象1.3 范围2 质量管理2.1 原则2.2 质量部门的职责2.3 生产部门的职责2.4 自检2.5 产品质量的回顾性审核3 人员3.1 人员的资质3.2 人工的卫生3.3 咨询人员4 厂房和设施4.1 设计与结构4.2 公用设施4.3 水4.4 特殊要求4.5 照明4.6 排污和垃圾5 工艺设备5.1 设计和建造5.2 设备保养和清洁5.3 校准5.4 计算机控制系统6 文件和记录6.1 文件系统和质量标准6.2 设备的清洁和使用记录6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.4 生产工艺规程（基准生产和控制记录）6.5 批生产记录（批生产及控制记录）6.6 实验室控制记录6.7 批生产记录的审核7 物料管理7.1 管理通则7.2 接收和待验7.3 进厂物料的取样和检验7.4 储存7.5 重新评估8 生产和中间控制8.1 生产操作8.2 时限控制8.3 中间体的取样和控制8.4 中间体或原料药的混合8.5 污染的控制9 原料药和中间体的包装和贴签9.1 总则9.3 标签的发放和控制9.4 包装和贴签操作10 贮存和分发10.1 贮存程序10.2 分发程序11 实验室控制11.1 控制通则11.2 中间体和原料药的测试11.3 分析方法的验证—参见12章11.4 化验证书11.5 原料药的稳定性监测11.6 有效期和复验日期11.7 留样12 验证12.1 验证方针12.2 验证文件12.3 确认12.4 工艺验证的方法12.5 工艺验证计划12.6 已验证系统的定期审核12.7 清洁验证12.8 分析方法的验证13 变更的管理14 物料的拒收和再用14.1 拒收14.2 返工14.3 重新加工14.4 物料和溶剂的回收14.5 退货15 投诉和撤回16 委托生产厂（包括实验室）17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者17.1 适用范围17.2 经销原料药和中间体的可追溯性17.3 质量管理17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和贮藏17.5 稳定性17.6 信息的转递17.7 投诉和召回的处理17.8 退货的处理18 用细胞繁殖发酵生产的原料药的特殊指南18.1 总则18.2 细胞库的维护和记录的保存18.3 细胞繁殖/发酵18.4 收取、分离和精制18.5 病毒的去除/灭活步骤19 用于临床研究的原料药19.1 总则19.2 质量19.3 设备和设施19.4 原料的控制19.5 生产19.6 验证19.7 变更19.8 实验室控制19.9 文件20 术语表1引言1.1目的本文件旨在向读者提供具有适当质量保证系统的活性药用成分（以下简称原料药）GMP指南，以保证原料药达到预期的,应当具有的质量特性与纯度要求。
制药工业与药品生产质量管理教材
50家西药领先企业产值只占行业总产值的30％多
• 医药企业缺乏自主知识产权的药品
专利新药
仿制药
非专利药
特色原料业
大宗原料业
• 建国以来生产的3000 多种西药中，99％是 仿制药
• 一千余种新药中， 97.4％是仿制的，而 且其中60％还处于专 利保护期
医药企业缺乏自主知识产权的药品
建国以来生产的3000多种西药中，99％是仿制药 837种新药中，97.4％是仿制的，而且其中60％
–（一）质量检验阶段 –（二）统计质量管理阶段 –（三）全面质量管理阶段 –（四）ISO9000族国际标准
二、质量管理原则 1.系统管理 2.顾客至上 3.预防为主 4.注重质量成本 5.以人为本 6.持续改进
三、有关术语
（一）质量：一组固有特性满足要求的程度 （二）有关质量管理的术语
质量管理体系（quality management system） 质量管理(quality management) 质量控制（quality control） 质量保证（quantity assurance） 质量改进（quality improvement） 有效性（effectiveness） 效率（efficiency）
包括
– 原料药的生产 •生药的加工制造 •药用无机元素和无机化合物的加工制造 •药用有机化合物的加工制造
– 药物制剂的生产
药品生产的特点
原料、辅料品种多，消耗大 采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备 药品生产的复杂性、综合性 产品质量要求严格、品种规格多、更新换代快 生产管理法制化
还处于专利保护期
三、世界制药工业概况
总量约10，000家 25家最大跨国公司销售额占41.1％ 25家最大跨国公司处方药销售额占59.3％ 普遍推行GMP、GLP 创新开发不遗余力
生化药品生产技术1
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酶与辅酶
酶是具有催化功能的蛋白酶。酶类药物是直 接用酶的各种剂型以改变体内酶的活力或改变体 内某些生理活性物质和代谢产物的数量等，从而 达到治疗某些疾病的目的。
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多糖
多糖是由单糖缩合而成的链状结构物质。在 自然界中存在的多糖起结构作用或作为一种能量 的储存形式而起重要作用，所有多糖都可被酸水 解而产生单糖或单糖的衍生物。
活性
抗原性
与人胰岛素结 构相似性
猪胰岛素 低 低 大
牛胰岛素 高 高 小
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• 4、活性与结构相关 • 5、制备要求高
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第三节 生化药物的制备
（一）生物药物原料的选择、预处理、 与保存方法
（二）生物药物的提取 （三）生物药物的分离纯化方法
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天然生物材料制备生化药物的过程
基本原则 有效成分含量高的新鲜材料 来源丰富易得 制造工艺简单易行 成本低 经济效果好
机械法 物理法 生化和化学法
酸、碱、盐水溶液提取法 表面活性剂与反胶束提取法 有机溶剂提取法 双水相萃取法超临界萃取技术 分子蒸馏法
• 生物制品的分类： ⑴根据所用材料分类分为：菌苗、噬菌体、疫苗、抗 血清与抗毒素、类毒素、免疫调节剂（如胸腺肽、免 疫核酸等）、诊断试剂、单克隆抗体、混合制剂、血 液制品。 ⑵根据用途分类：分为预防、治疗、诊断三大类。
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第一节 生化药品分类
按药物的化学本质和化学特性分类
– 氨基酸及其衍生物类 – 多肽及蛋白质类 – 酶类 – 核酸及其降解物和衍生物 – 糖类 – 脂类
药品生产管理
261位。
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第二节 药品生产管理
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一、药品生产的法制管理
（二）开办药品生产企业条件的法律规定
1、人员：药学技术人员是指大专学历以上、或具有 经人事部门资格认定的专业技术职称（药士、药 师、主管药师、副主任药师、主任药师）、或获 得执业药师资格的人员。
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一、药品生产的法制管理
（四）法律规定必须按照药品监督管理部门 批准的药品生产工艺进行生产
（五）法律对药用原料、辅料及药品检验的 规定
生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验；
不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直 辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片 炮制规范炮制的，不得出厂。
药品生产管理
王培宽
2012年11月15日
1
知识要求
掌握药品生产管理；《药品生产质量管理 规范》及其认证管理。
熟悉药品生产企业的概念及性质；药品生 产质量管理的术语；药品生产质量管理的 特点
了解药品生产的概念；药品生产的特点； 药品生产企业的特征；GMP与ISO9000的比 较
2
第一节 药品生产概述
enterprise），生产药品的专营企业或者兼营 企业。 基本性质 1、经济性 2、营利性 3、独立性
8
三、药品生产企业及类型特征
（二）药品生产企业的类型及特征
药品生产企业类型
1、按生产资料所有制形式分类 ① 全民所有制企业 ② 集体所有制企业 ③ 私营企业 ④合营企业（同一所有制合营、不同所有制合营、 公私合营等） ⑤外资企业（中外合资经营、中外合作经营、外 商独资经营）。
实用文库汇编之化药原料药
作者：飞将下作品编号：94877660222254创作日期：2020年12月20日实用文库汇编之附件2化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求一、目录3.2.S 原料药3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 药品名称3.2.S.1.2 结构3.2.S.1.3 理化性质3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.2杂质3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称—1 —提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。
3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。
3.2.S.1.3 理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
原料药生产ppt课件
一、原料药简介 二、原料药的生产特点和工艺流程 三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更
一、原料药简介
指通过化学合成、半合成以及微生物发 酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个 化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药 物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
批号
用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追 溯和审查该批药品的生产历史。 正常批号：年—月流水号，如011201批，即 2001年12月的第1批
批生产记录
一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与 质量有关的情况。 批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产 日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备 、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、 生产过程的控制记录及特殊问题的记录。 批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有 效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记 录至少应保存三年。
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
合成反应
化 学 原 料 药 的 典 型 工 艺 流 程
过滤 萃取、分层 脱ห้องสมุดไป่ตู้ 过滤 碱液 盐酸 脱色 水解、分层 有机层 去回收塔
冷盐水
有机层 去回收塔
过滤 精制用溶剂 冷纯化水 结晶 离心 干燥 母液 去回收塔
过筛 包装
一般生产区
D级洁净区
三、合成原料药生产的关键控制点
生产工艺规程
规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材 料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包 括生产过程中控制的一个或一套文件。 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文 件或管理办法。 生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任 意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修 订、审批手续。
诺氟沙星的合成精编WORD版
诺氟沙星的合成精编W O R D版IBM system office room 【A0816H-A0912AAAHH-GX8Q8-GNTHHJ8】诺氟沙星合成工艺的比较1、概述诺氟沙星又称氟哌酸，第三代喹诺酮类抗菌药。
具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌药无交叉耐药性和副作用小等优点，而且对革兰氏阴性杆菌有强杀菌作用。
已广泛应用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。
其基本结果如下:分子量：319.34性状：类白色至淡黄色结晶性粉末溶解性：易溶于酸、碱溶液，极微溶于水和醇。
无臭、味微苦。
2、经典合成路线诺氟沙星的合成发展至今，已有数十种合成路线，但有8种经典的诺氟沙星的合成路线。
其余的路线都是通过这8种优化衍生而来的。
按其反应的最后两步关键步骤，可以把这8条路线分为3类：（1）羧基化类，（2）哌嗪化类，（3）成环类。
2.1羧基化类该类反应的最后一步是生成诺氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙酰基氧化。
按其起始原料可分为以下几类。
优缺点：原料来源困难，操作繁琐，收率也较低。
优缺点：避免使用了EMME。
缺点是有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，且质量较差。
而且环合时需要250-260℃的高温，能量消耗较大。
2.2哌嗪化类该类反应的最后一步是在苯环上发生取代反应，哌嗪取代氯原子使苯环哌嗪化。
优缺点：。
操作简单，原料易得，是各厂家经常使用的方法。
但。
反应温度较高，反应时间较长。
收率偏低，仅为52%左右。
2.3成环类该类反应的倒数第二步的环合，为关键步骤，但该反应只有一种，以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料，最后经PPA环合而成。
3、工艺改进下面是经硼螯合物生成诺氟沙星的改进工艺。
该工艺原料仍以3.1缩合-环合反应及反环物的控制环合物N H O CH3F ClOO的生产大多采用由氟氯苯胺与EMME 在150 ℃左右缩合, 再在高温下环合的合成路线 ,该路线能避免由原甲酸三乙酯/丙二酸二乙酯一锅化路线的边链副产物的产生 ,但该法存在成环温度高, 且有反环物产生的弊端。
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1 合成原料药加。 反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致
搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降 低。同时存在操作困难，反应不易控制的问 题。 一般会选择一个适中的反应物浓度，使得 有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。
消毒剂管理
（区）更衣的制度。
定期环境灭菌
人员无菌操作验证制度
清洁验证
制药用水定期验证检测制
建立洁净区（室）的管理 度。检测方法的操作规范
制度。
和记录档案
确定清洁频率、灭菌方法、 灭菌设备的管理、操作规
验收标准；紫外灯、高效 范和验证、记录、档案等
头的更换周期
管理制度。
洁净度的定期验证检测制
度。检测方法的操作规范
和记录档案。
7.2.1.1 生产工艺及岗位SOP的建 立依据
定义：从操作环境中去除微生物，防止微生物在调配、分 装过程中进入最终成品。使药品生产环境设施（车间、厂 房）的微生物污染达到了药品质量所要求的水平。
基本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置， 使空气中的污染微粒被拦截、过滤、清除。 使洁净的空 气以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆 盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性） 污染。
控制指标：温湿度、压差、悬浮粒子、浮游菌、表面微生 物、沉降菌。
洁净厂房的密闭性：密闭性不好，洁净区外的生物及非生 物污染将进入洁净区，增大微生物污染的可能性。
厂房清洁
不同洁净度区的工作服清
人员清洁
洗、整理，消毒或灭菌制
人员培训
度。
清洁用具
实验人员进入不同洁净室