半乳糖凝集素-3与心力衰竭的最新进展

活Ｍ２型巨噬细胞，导致磷脂酰肌醇－３一蛋白激酶Ｂ
（Ｐ１３Ｋ．ＰＫＢ）信号通路激活，引起系列炎症反应‘４’“。
在急性炎症中，ｇａｌ－３刺激中性粒细胞激活和黏附；在 慢性炎症中，ｇａｌ．３刺激单核一巨噬细胞及纤维细胞的
调节细胞靶向的作用＂ｏ；另一结构域为Ｃ端的糖识别
结构域（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
ｒｅｃｏｇＩｌｉｔｉｏｎ
现Ｅ／Ａ下降，射血分数（ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ，ＥＦ）值降低，
胞内糖蛋白相互作用，从而发挥生物效应。既往研究
主要涉及细胞凋亡、肿瘤增殖侵袭转移和血管形成
心包粘连、增厚，壁层、脏层融合钙化，心包、心肌纤维 化。Ｙｕ等¨３。给ｇａｌ一３敲除大鼠和ｇａｌ．３ ｓｉＲＮＡ大鼠经
血管紧张素Ⅱ或主动脉缩窄处理后出现了心肌肥大， 但无心肌纤维化及左室功能障碍。在高血压转基因
・１１２・
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半乳糖凝集素一３与心力衰竭的最新进展
李志明 综述
陈丽
审校
（川北医学院附属医院心内科，四川南充６３７０００）
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Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：
Ｇａｌ－３致纤维化作用 Ｇａｌ．３与炎症 纤维化的病理生理基础是炎症反应。Ｇａｌ．３是一
种强大的促炎症因子【７引。在４８个可预测ＨＦ不良结
果的基因中，ｇａｌ一３是最强的一个。６ Ｊ。组织损伤后，白 介素（ＩＬ）４或ＩＬ一１３在Ｍ２型即替代性活化的巨噬细
ｇａｌ一３分泌增加，其他炎症因子亦大量释放，可对单个 炎症因子比较时，相关系数却很低¨１｜。我们推测，
３５３
了ＨＦ的发生。并且ｇａｌ．３可能成为今后评估ＨＦＰＥＦ 及ＨＥＲＥＦ患者预后风险的又一实验室指标。
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中图分类号：Ｒ５４１．６ 文献标志码：Ａ
文章编号：１００４—３９３４（２０１５）０ｌ旬１１２旬５
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４—３９３４．２０１５．０１．０３０
胞）和成纤维细胞等分泌及释放，正常的淋巴细胞不 表达，外来刺激下亦少量释放，肿瘤亦分泌，不过它的 表达强度取决于肿瘤的增殖、侵袭力及转移程度。 Ｇａｌ．３普遍存在于肺、脾、胃、结肠、肾上腺、子宫、卵巢，
也在大脑、胰腺、肝脏、肾脏和心脏中表达，由肾脏排 出体外‘４，７。。 Ｇａｌ－３通过ＣＲＤ与细胞外基质、细胞膜分子和细
ＧａＩ．３的特点 结构特点
Ｇａｌ．３属于动物凝集素家族，具有保守的氨基酸序 列，能专一地识别Ｂ．糖苷。是唯一的嵌合型半乳糖凝 集素‘４ Ｊ，在人类基因组中由单个基因ＬＧＡＬｓ３编码，位 于１４号染色体，ｑ２ｌ～ｑ２２，总长约１７ ｋｂ，包含５个内 含子和６个外显子Ｈｊ。该蛋白含２５１个氨基酸残基。
相对分子量为２９
肽和赖氨酰氧化酶等作用下，前肽Ｎ端和Ｃ端断裂， 胶原形成，并聚集、耦联。炎症持续存在时，胶原不断 分泌、聚集、耦联，导致心肌纤维化发生一’１３ ｏ。另外， ｇａｌ－３不仅影响小型元件的合成（如Ｉ型胶原蛋白），还
能通过金属蛋白酶组织抑制剂（ＴＩＭＰ）和基质金属蛋
白酶来减少细胞外基质降解，进一步引起纤维化旧Ｊ。 ＭａｃＫｉｎｎｏｎ等¨引向正常大鼠心包囊灌注ｇａｌ－３后，出
ａｎ
ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｆｉｂｍｓｉｓ，ａｎｄ
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ｓｔｒａｔｉｆｉｃａ“ｏｎ ｆｏｒ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ． ｔｉｎ一３
ｃａｎ
Ｇａｌｅｃｔｉｎ－３ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｎａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ６ｂｍｓｉｓ ｐｍｃｅｓ ｓ．
在ＨＦＲＥＦ中预后更差ⅢＪ。ｇａＪ－３水平与ＥＦ值无关
联，不能作为鉴别ＨＦＰＥＦ与ＨＦＲＥＦ的指标一Ｊ。 所以，ｇａｌ－３通过“炎症一心肌纤维化－ＨＦ”途径导致
显下降，而ＮＴ．ｐｍＢＮＰ显著下降。原因是ｇａｌ．３为炎 症指标，不受容量负荷影响，而ＮＴ．ｐｒｏＢＮＰ受心室牵 拉而分泌，与容量负荷显著相关旧Ｊ。Ｈｏ等【９１对３
人临床上表现为ＨＦ，５年病死率达５０％。在中国，根
据２００３年顾东风等２ １研究报告，全国１０个省市（南、 北方各５个）随机抽样调查３５—７４岁城乡居民１５
５１８
测心血管不良事件，并且ｇａｌ－３抑制剂能够降低纤维 化，延缓心室重塑，改善ＨＦ预后。鉴于此，我们对近
年来ｇａｌ．３与ＨＦ的研究进展做一综述。
ｄｏｍａｉｎ，ＣＲＤ），由１３０
活化。亦激活还原型辅酶Ⅱ（ＮＡＤＰＨ），刺激中性粒细 胞超氧化物产生，介导脂多糖生成ＩＬ．１及促进单核细
胞趋化。值得注意的是，ＩＬ４活化Ｍ２型巨噬细胞的过
个氨基酸形成球状结构，调节整个糖类结合位点，部 分ＮＤ和ｃＲＤ能相互交联，ｃＲＤ包含Ｂｃｌ－２家族同源 序列ＢＨｌ的保守基序天冬酰胺一色氨酸－甘氨酸一精氨 酸（ＮｗＧＲ），ＮｗＧＲ与没有糖类结合位点的ＣＲＤ可 发生自联作用，置换色氨酸的ＮｗＧＲ丧失同源二聚体
１ １．１
人，ＨＦ患病率为０．９％，其中男性为０．７％，女性为 １．０％，且城市高于农村，北方高于南方，ＨＦ病死率占 心血管疾病总病死率的３７％～４ｌ％。但这项研究中 所采用的标准比Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ标准更为严格，因此报告 结果明显低于欧美人群。近１０年来，中国关于ＨＦ的 流行病学缺乏大规模、多中心的调查统计，随着冠心 病、高血压、糖尿病等发病趋势的上升及风湿性心脏 病的减少，医疗保健的发展，ＨＦ患者生存期延长以及
万方数据
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・１ １３・
酶水解，在脯氨酸或甘氨酸重复区域之前的最初１２个 氨基酸Ｎ一端肽，称为小一氨基末端，亦具有高度保守的
氨基酸序列。小．氨基末端最前面的１１个氨基酸缺失 能抑制ｇａｌ一３分泌，另外，ＮＤ的Ｓｅｒ６磷酸化位点具有
结构，如ＮＷＧＲ与ＮＤ发生耦联，具有抗凋亡效应‘４ Ｊ。
程能被双硫烷（胞外ｇａｌ－３糖类结合位点的特异抑制
剂）抑制¨“。
２．２
ＧａＩ－３与心肌纤维化
正常心肌上仅少量表达ｇａｌ．３，在大鼠ＨＦ模型中，
列．３在心肌高表达‘８ Ｊ。心脏超负荷或损伤后，刺激单
核．巨噬细胞系统，大量ｇａｌ－３分泌到细胞外间隙，刺激
ＣＲＤ亦含有糖基化终产物（ＡＧＥｓ）结合位点‘６ Ｊ。
１．２分布特点
细胞周期蛋白Ｄ１活性增强，激活静止的成纤维细胞
分化，纤维母细胞活化，引起细胞骨架蛋白、ＣＤ６８、增 殖细胞核抗原高表达，心肌纤维细胞内胶原链如：Ｉ 型胶原仅．１链（ＣＯＬｌＡｌ）、ＣＯＬｌＡ２、ＣＯＬ３Ａ３合成增
和其他半乳糖凝集素一样，ｇａｌ．３缺乏对典型囊泡 介导细胞外分泌的信号肽，故主要存在于细胞质，少 量表达在细胞核和线粒体，或通过非经典途径分泌到
酸的串联重复序列，约２５％的氨基酸序列与核内不均
一性核糖核蛋白同源Ｍ Ｊ。能被专一的基质金属蛋白
作者简介：李志明（１９８６一），硕士，主要从事心内科ｌ｝缶床研究。Ｅｍａｉｌ：ｚｈｉｍｉｎｇｌｉ８６＠１２６．ｃｏｍ 通信作者：陈丽（１９６５一），硕士＝，教授，主要从事心力衰竭研究。Ｅｍａｉｌ：４９３３２２３８６＠ｑｑ．ｃｏｍ
等。近年发现，耐．３不仅参与炎症过程，还与心肌纤
维化密切相关，被认为是心肌纤维化的独立危险因 素旧引，与ＨＦ风险高度相关，显著预测心血管不良事 件及病死率一ｄ１｜。
２ ２．１
大鼠（ｍＲＥＮ２）２７，ｇａｌ．３抑制剂Ｎ．乙酰乳糖胺能减轻 心肌纤维化及左室功能障碍，进一步研究：Ｎ—Ｌａｃ减少
Ｉ型、Ⅲ型胶原生成¨…，证实了ｇａｌ一３参与心肌纤维化 形成及消退的整个过程。有报道指出，炎症发生时，
心力衰竭（ｈｅａｎ ｆａｉｌｕｒｅ，ＨＦ）已成为人类主要的致 死、致残疾病之一，给全球带来了巨大的医疗及经济 负担。根据２０１３ ＡＣＣＦ／ＡＨＡ㈡。报道，在美国约５１０万
险分层及预测病死率¨，３ Ｊ。近年研究发现，半乳糖凝
集素．３（ｇａｌｅｃｔｉｎ．３，ｇａｌ－３）是一种可溶性Ｂ．半乳糖苷结 合蛋白，被认为是心肌纤维化的独立危险因素，能预
细胞外间隙旧Ｊ。Ｇａｌ－３主要由上皮细胞（如肠上皮、角 膜上皮）、内皮细胞、骨细胞（如软骨细胞、破骨细胞）、 炎症细胞（如单核．巨噬细胞、肥大细胞和中性粒细
加，在脯氨酰４一羟化酶和热休克蛋白等作用下刺激前
胶原链的Ｐｍ和Ｌｙｓ羟基化及糖基化增强，引起前胶 原折叠，并运输至细胞间隙，在Ｉ型前胶原氨基酸前
摘要：
近年研究发现，半乳糖凝集素一３参与炎症及纤维化过程，被认为是独立的心肌纤维化指标，与Ｎ末端脑钠肽前体比
较，半乳糖凝集素一３能对心力衰竭进行危险分层及预测病死率，并且它的抑制剂能够减轻炎症反应，降低心肌纤维化，改善心脏功
能。
关键词：
半乳糖凝集素一３；心力衰竭；抑制剂
Ａｂｓｔｒａｃｔ：
Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Байду номын сангаасｅｃｅｎｃ ｙｅａｒｓ ｈａｖｅ ｆｏｕｎｄ ｔｈａｔ ｇａｌｅｃｔｉｎ－３ ｉｓ
ｇａｌ一３在纤维化的作用除炎症参与外，亦可能存在其他 途径。
胞膜表面与受体ＩＬ４Ｒ仅结合，刺激Ｍ２型巨噬细胞大 量分泌ｇａｌ－３并释放到细胞间隙，一部分捕获内环境中 的多聚糖抗原，促进单核细胞分化成巨噬细胞，形成
多核体（是Ｍ２型巨噬细胞激活的表型），亦增加单核．
３制－３与ＨＦ
尽管ＮＴ—ｐｍＢＮＰ是临床上诊断ＨＦ最广泛、最可 靠的实验室指标。但是它受诸多因素影响（如年龄、 肾功能、肥胖等），因此它不能完全反映ＨＦ的风险程
于ＨＦＰＥＦ更有意义¨８【。高浓度的ｇａＪ．３在ＨＦＰＥＦ比
ｃｉｒｃｕｌａ．
ｓｕｐｐｏｒｔ，Ｍｃｓ）的终末期ＨＦ患者与４０例健康志愿
者，发现实验组ｇａｌ一３血浆水平高于对照组，Ｍｃｓ后死
亡组血浆中ｇａｌ—３的水平明显高于幸存患者，且心肌重 构指标如ＴＩＭＰ一１、腱蛋白和ｇａｌ一３在３０天ＭＣＳ后无明
Ｏｏｏ～３５
０００，有两个不同的结构域：
人口老龄化趋势，可以预计中国ＨＦ的患病率会呈明
显升高趋势。 目前，Ｎ末端脑钠肽前体（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）是诊断ＨＦ 最可靠的生物学指标，但它不能较好地对ＨＦ进行危
其一为Ｎ端结构域（Ｎ．ｔｅ肿ｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ，ＮＤ），由１１０～
１３０个氨基酸组成，包含脯氨酸－甘氨酸．丙氨酸一酪氨
病死率¨５｜。然而，有报道【ｌ钊指出，对未卧床的ＨＦ患 者大规模临床研究发现，校正影响因素（特别是ＮＴ．
ｐｒｏＢＮＰ），ｇａｌ．３与ＨＦ的远期预期并无明显关联，回顾
３．１耶的患者ｇａｌ－３增高
Ｇａｌ－３在左室肥大和ＨＦ的动物模型中，与 ＮＴ－ｐｍＢＮＰ、Ｃ反应蛋白、肌钙蛋白等比较，其蛋白表 达量最高，甚至在ＨＦ起始阶段就开始升高旧Ｊ。Ｍｉｌ－ ｔｉｎｇ等¨４１比较５５例机械循环支持（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ
ｔｏｒｙ
分析称，原因可能是基线水平过低（１４ ｎ∥ｍＬ）、亚组 过多、特效药治疗（如他汀类）等。 ３．３卸ＦＰＥＦ的患者ｇａｌ－３也明显增高 Ｇａｌ．３与心室充盈压和舒张功能障碍有关１１７ Ｊ，在 诊断ＨＦＰＥＦ中，与脑钠肽（ＢＮＰ）比较，ｇａｌ．３具有更高 的灵敏度，特异性不及后者。但ｇａｌ．３与ＢＮＰ联合用
度或疾病进程。如前所述，ｇａｌ３是一种强大的促炎症
单核细胞的相互作用，从而释放大量炎症因子¨Ｊ。另
一部分经Ｂ１整合素与跨膜蛋白ＣＤ９８耦联、聚集并激
万方数据
・１１４・
！坠查簦痘堂进屋垫！三生！旦箜！鱼鲞筮！塑丛生鱼型逊竺！旦垫：生翌丝型至Ｑ！三：竖生：！鱼：丛：！
因子【７剖。因此可以想象，在心脏持续超负荷或损伤 后，ｇａｌ－３是通过刺激“炎症．心肌纤维化一ＨＦ”这个途径 而致ＨＦ的，除此之外，ｇａｌ－３与ＨＦ还有以下的关系。