GLP-1及利拉鲁肽整体介绍

0
0
30
60 90 120 150 180 时间 (min)
*与口服后的相应值相比p≤.05 Slide No. 6 • • Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
肠促胰素：GLP-1 及 GIP
–胰高糖素样肽1 (GLP-1：Glucagon-like peptide-1 )
4.3
3.7 (67)
(54)
3.0
(41)
2.3
对应的血糖平台水平mmol/L (mg/dL)
胰岛素分泌率 (pmol/kg/min)
1
利拉鲁肽 安慰剂 0 0 60 120 180 240
时间 (分)
数据为平均±SEM; 2型糖尿病患者 (n=11) Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128
利拉鲁肽
7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val C-16 脂肪酸 (棕榈酰) Ser Glu 26 Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe 34 Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
• 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 • 作用于体内多个部位: 胰腺 β 细胞和 α 细胞、胃肠道、中枢神经 系统及心脏等 • 其作用是通过特异受体介导的
–葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP：glucosedependent insulinotropic polypeptide )
• 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 • 作用部位：主要作用于胰腺 β 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经 前体细胞及成骨细胞等 • 其作用是通过特异受体介导的
被二肽激肽酶（DPP-4）降解
97% 氨基酸序列与人 GLP-1 同源
通过酰基化与白蛋白结合；自联作用 • 形成稳定的七聚体，从皮下组织缓慢吸收 • 不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过 • 血浆半衰期长达13小时，降糖作用>24小时
T½=1.5 –2.1 分钟
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.
由胃肠道L-细胞分泌
通过进食反应分泌 (直接腔内刺激和间接神经刺激)
Glu Phe
Val Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用
β 胰腺 大脑
500
0 –5
5
ຫໍສະໝຸດ Baidu
15
25 35
45
时间 (分) t½=1.5–2.1 min (静脉注射2.5–25.0 nmol/L)
Adapted from Vilsbø ll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4
24h葡萄糖控制需要24hGLP-1注射
25 20 15 10 5 04 08
饱腹感
Intestine
葡萄糖依赖胰岛素分泌
胃
胰岛素合成 胃排空 葡萄糖依赖胰高糖素分泌
肝脏
葡萄糖输出
心脏
心脏保护 心功能
Adapted & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57 Slide No.from 12 • Baggio •
GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性
Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, 健康志愿者(n=8)
2型糖尿病中肠促胰素作用减弱
正常人
80
口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖
80
2型糖尿病患者
胰岛素 (mU/L)
60
60
40
* * * * * *
40 * *
*
20 * 0
20
0
30
60
90 120 150 180 时间 (min)
主要内容
GLP-1的发现及生理作用
利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物
- 利拉鲁肽的临床特点 - 利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较
肠促胰素(incretin)的发现
• 1932年，拉贝尔（La Barre）：
– 肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素 (incretins)。
270
胰岛素 (mU/L)
80 60 40 20 0 –10 –5
10 5
180
肠促胰素 效应
90 0
0 –10 –5
60 120 时间 (分)
180
60 120 时间 (分)
180
口服葡萄糖负荷(50g)
静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线）
• 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖
- 利拉鲁肽的基本介绍 - 利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较
如何使GLP-1的治疗成为现实？
• 抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物
（ GLP-1受体激动剂，Incretin类似物）
• 抑制DPP-IV活性
（DPP-IV抑制剂）
基于肠促胰素的治疗的研发思路
基于肠促胰素的 治疗药物
小结
GLP-1是一种由进食反应刺激分泌的31个氨基酸组成的肽链
GLP-1有多重生理作用
GLP-1葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素和胰高糖素的分泌，降低
血糖
人GLP-1被DPP-4迅速降解，必须持续存在以达到治疗效果
主要内容
GLP-1的发现及生理作用 利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物
60
120
180
240
120
0 -30 0 60
120
180
240
时间 (分)
时间 (分)
时间 (分) 安慰剂 人GLP-1
Mean (SE); *p<0.05; 2型糖尿病患者(n=10)
Nauck et al. 1993;36:741–46 Slide No. 13 • Diabetologia •
利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用
胰腺 胰岛素分泌 (葡萄糖依赖性) β 细胞敏感性 脑 能量摄入* 认知与记忆功能* 肝 肝糖输出 胰高糖素分泌 (α 细胞，葡萄糖依赖性) β 细胞量* 胃肠道 运动减少 心脏
＊动物实验
胰岛素合成
保护与改善功能
利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌
(77)
• 1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：
– 发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation） ： 肠促胰素效应（Incretin Effect ）
肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要
血浆葡萄糖 血浆葡萄糖(mmol/L) 15 胰岛素应答反应
2型糖尿病患者 β细胞功能 (HOMA) 分泌能力 胰岛素原/胰岛素
β细胞的葡萄敏感性 (胰岛素分泌率)
第一时相胰岛素 分泌
β细胞
体外研究
β细胞凋亡
动物实验
β细胞量
Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123 –32. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187 –94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91
80
40 0 60 120 分钟 180 240
利拉鲁肽 (体重7.5 µ g/kg) (n=11) 安慰剂 (n=11)
Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean ± SEM
利拉鲁肽对β细胞有多重积极作用
DPP-4抑制剂 如：西格列汀
GLP-1受体
激动剂
基于Exendin-4
艾塞那肽
人GLP-1类似物：
利拉鲁肽
Wick & Newlin. J Am Acad Nurse Pract 2009;21:623–30; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S30–40
Slide No. 9 • •
GLP-1与GIP
• T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；
• GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强； • T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌
GLP-1更有研发价值
一种由31个氨基酸组成的肽链
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
GLP-1与GIP的生理作用不尽相同
神经保护 食欲 心脏保护
心输出量
胃排空 胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 β 细胞增殖 β 细胞凋亡 葡萄糖生成
骨质生成 脂肪生成
葡萄糖利用
T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为 GLP-1分泌受损而非GIP
时间（min） 进餐 进餐
时间（min）
Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001)
利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌
160
胰高糖素 (pq/ml)
4.3 (77)
3.7 (67)
3.0 (54)
2.3 (41)
对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl)
• 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 • 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 • 不影响总体低血糖反调节应答
120
GLP-1类似物
——应对2型糖尿病治疗面对的挑战
理想的治疗药物应从多方面干预 2型糖尿病 2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战
糖尿病诊断 碳水化合物 代谢参数 葡萄糖 低血糖 需要药物治疗 β细胞功能 2型糖尿病进展的 附加因素 心血管风险
有更有效的解决办法吗？
时间 糖尿病前期 糖尿病
体重
糖尿病并发症
25 20 15 10 5 00 04 04 08
血糖 (mmol/L)
16h GLP-1 注射 12 16 20
24h GLP-1 注射 12 16 20 时间 (h) 00 04
血糖特征:
人GLP-1治疗前 经7天人GLP-1治疗后
Larsen et al. Diabetes Care 2001;24:1416–21 (n=8)
利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP-1类似物
天然人 GLP-1
7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
由于半衰期短，人GLP-1临床价值十分有限
DPP-4 水解失活 有效GLP-1 (pmol/L) 静脉注射GLP-1 (15 nmol/L) 1000 健康个体(n=6) 2型糖尿病患者(n=6)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 7 9 Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 37 Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 酶降解 高效清除 (4–9 L/min)
注射 PBO GLP-1 15 注射 PBO GLP-1 注射 PBO GLP-1 胰高糖素 (pmol/L)
300 *
胰岛素 (pmol/L) 200 100 * * 0 -30 0 60 * * *
葡萄糖 (mmol/L)
20
10
5 0 -30 0
*
*
*
* * *
10
*
* **
* * * 180 240