冻干工艺-东富龙2009

• 4、冷冻干燥工艺研究的任务： • 最快的升华，没有风险。
• 5、冷冻干燥工艺研究的内容 冷冻干燥工艺研究的内容应是处方、预 冻、升华、传热传质。只有深入的了解冷 冻干燥工艺研究的内容，才能解决冻干药 品的质量问题，降低能耗。
• 6、冷冻干燥的参数： 产品的冷冻参数有过冷度、共晶温度、 冻结温度、结晶度。产品的升华参数有崩 解温度、共熔点、玻璃化转变温度。
• 另一种是溶质不结晶的产品，随着制 • 品温度的下降，稀溶液变为浓溶液，温度 继续降低时，溶液以玻璃态形式冻结，这 时的温度就是产品的冻结温度。在冰晶的 间隙中 就形成了微观的玻璃态结构，
• 2、冷冻方式： 冷冻方式： 冷冻方式 • 这里我们只谈目前一般冻干机的冷冻方 式。溶液结晶的晶粒数量和大小除与溶液 本身性质有关外，还与晶核生成速率和晶 体生长速率有关，而这二者又都随冷却速 率和温度的不同而变化。
2、产品冻干需要的条件
我认为需要的条件有三点：产品完全固 化温度在设备容许的范围，产品的崩解温 度在设备容许的范围，水的结晶度大于0.5。
3、冻干药品生产中人们最关心的问题： 在冻干药品生产中人们最关心的是 什么呢？安全、高效。药品的质量和能 耗都是非常重要的，质量是第一位的， 在保证质量的前题下减少能耗降低生产 成本非常重要的。这些都和冻干工艺密 切相关的。
• 升华所需的能量取决于升华温度，所需能量一般 通过三种不同方式传递给冰：（1）通过热表面的 传导；（2）通过气体的对流；（3）通过搁板和 容器的固体接触传导； • 西林瓶底部如图：
• 冷冻方式要根据产品的特性，采用慢冻、 快冻、预冻退火； • A) 慢冻： 二种方式，一种是较长时间达到冻结温 度，另一种是在共晶点附近（粥状冰）维 持一段时间，再下降温度。对于产品炸 瓶问题非常有意义。
• B）快冻： • 三种方式，一种是产品进冻干机后，机器 全速制冷。二种是产品进冻干机后，维持 板温0℃左右（以制品不结冰为准），使制 品处于液态较低的温度，再机器全速制冷。 第三种是先制冷板层至-30℃—-35℃，再放 入制品，机器全速制冷。目前多数产品采 用第一种方式。
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处方可以决定冻干时间。 处方可以改变冻干过程参数。 处方可以决定产品的储存周期。 所以处方是进行冻干工艺的基础。
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为了使冻干的产品有良好的自我支撑结构， 配方里的固体物质总量通常不应少于2%。对固体 物质少于2%的配方，冻干产品在干燥过程中可能 破裂，在已知的例子里，甚至可能脱离容器。干 燥过程中产品的损失能导致各个瓶之间活性成含 量的显著不同。当处方中的固态物质含量超过 30%（质量百分比）时，冻干产品的浓度可能会 很高，这样可能会严重阻碍干燥过程中水蒸气的 流动，进而会导致冻干时间的延长和最终产品湿 度的增加。就要稀释该配方来减少其浓度。
• 溶液在冷冻过程中溶质和溶剂存在一 • 个相互分离的过程，大多数冻干药品是以 水为溶剂，所以以水为例来说明溶液的凝 结过程。随着温度的下降到某一温度时， 水开始结晶，这时的温度是制品的过冷温 度。由于结晶放热，制品温度开始升高后 再下降，随着水结晶的增加，溶液的浓度 会增加。
• 根据产品的性质不同，这时会有两种 • 情况：一种是溶质可以结晶的产品，随着 制品温度的下降，稀溶液变为浓溶液，并 逐步成为饱和溶液，温度继续降低时，由 于溶解度降低，将会有溶质析出，最后成 为冰晶体和溶质晶体的共晶混合物，晶体 的大小和冷冻速率有关，这时的温度就是 产品的共晶点温度。这个过程也是一个放 热过程，在冷冻曲线上也出现过冷和平台。
样品中冰的量 结晶度 = 样品中可冻结水的总量
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当结晶度接近0.5时，得到的产品块就不会再有海 绵状的外观了，并且对通过产品块的水蒸汽气流的阻碍 作用增大。
E、崩解温度(Tc) 崩解温度(Tc)
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通过Lyostat2观察产品在干燥过程中变形 或坍塌温度。
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• 崩解温度是升华干燥最安全的参数。
• F、共熔点： • 完全冻结的制品，当温度升高到某一点 时，开始出现冰晶溶化，该温度称为共熔 点温度或简称共熔点。
A)过冷度： A)过冷度： 过冷度
• 指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，冰开 始形成。例如，纯水的结冰点是0 ℃ ，如果冰核 在-9 ℃ 时，则水的过冷度是9 ℃ 。在东富龙冻干 机记录的冻干工艺曲线中，会经常看到制品温度 第一个下降再上升的过程，其最低点就是过冷温 度。在过冷条件下冰的生长速率和过冷度的平方 成正比。C. S. Lindmeyer 等 (1957)报道过冷度5度 时，冰的生长速率是1.0 mm/sec，高过冷度会提 高晶体生长速率，但是形成冰晶非常小(R. I. N. Greaves (1941), E. C. G. Lanyon (1941)).。 B.Chalmers报道，在过冷条件下形成的冰晶体是 树枝状结构，树枝冰结构和六角形饼结构明显不 同。
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•药品冷冻干躁工艺介绍
上海东富龙科技有限公司 郭柏松
一、前言
• 众多研究发现，只有好的设备，并不能保证 得到高质量的冻干产品。因为冷冻干燥的过程， 会对冻干药品的质量产生极大的影响。
1、什么是药品的冻干： 药品冻干是利用溶液经冷冻冻结在低温 低压条件下，从冻结状态不经过液态直接 升华除去水分完成干躁。可以使药物保持 原有的理化性质和生理活性，且有效成分 损失极少。此外，冻干制剂特有的疏松多 孔结构，可以使药物易于复水而恢复活性， 而且冻干制剂含水量低，易长期稳定保存。
Water Phase Diagram 水的三相图
• 通过添加赋形剂，不仅可以影响冷却和固化过程，
• • • • • • • 还可以达到以下的目的： a)含固体量小的溶液，能增加结构的稳定性，防止 固体粒子被水蒸气流从瓶子中带走（填充剂）。 b)调节PH(缓冲剂)。 c)增加结构的稳定性。 d)避免或减少结晶。 e)在冷冻过程保护其活性成分(冷冻保护剂)。 f)在冻干过程保护其活性成分(冻干保护剂)。 g)在储存过程减小活性成分的变化(例如蛋白质的变 性或凝聚)。
• 7、冻干药品的分类：
• A、冻干药品的种类有化药、生物制品、中药、纳米药物、 • 止血贴膜。
B、药品冻干的方法有玻璃小瓶冻干、托盘 原料冻干、薄膜原料冻干、冻干片剂、预 灌针冻干。
• 二、处方 • 产品处方或许是冻干过程中最重要的单 独环节。冻干过程的性质，时间和费用直 接取决于处方的化学和物理特性。尽管它 是冻干工艺的最重要的单独环节，人们并 没有很好地理解它对干燥过程和最终产品 特性的影响。 •
Degree of Supercooling 过冷度
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B)共晶点温度： B)共晶点温度： 共晶点温度 一种是溶质可以结晶的产品；温度下降 到冰晶体和溶质晶体的共晶混合物时，这时 的温度就是产品的共晶点温度。 另一种是溶质不结晶的产品，温度下降 到冰晶体和溶质以玻璃态形式冻结，基质的 间隙区没有共晶点存在。这就意味着，冷冻 或升温过程中，在基质的间隙区，除了冰的 形成，没有明确的相变发生。间隙区物质表 现为玻璃态。
• C)冻结温度： C)冻结温度 冻结温度： • 产品冻结时会有一个从粥状到固化的过 程。所以我们会看到制品有一个尖状突起， 这是产品固化时体积膨胀对粥状冰挤压的结 果。在产品完全固化（刚性）时的温度是冻 结温度。
• D)结晶度： D)结晶度： 结晶度
• 我们来讨论配方的结晶度，5%质量百分比浓度的 尿素溶液冷冻时可以形成完全的玻璃态，即水和尿素的 复合物。在该方式下会阻碍冰晶体的形成。在这个意义 上，水保持过冷状态。冷冻含有不同成分的配方可以形 成冰晶体。但是冰晶之间的区域可能会含有过冷状态的 水。配方冷冻时结冰的量被定义为结晶度（D）
• b) 玻璃态假说。 • 研究者认为在含保护剂溶液的干燥过程中， 当浓度足够大且保护剂的结晶不会发生时，保护 剂-水混合物就会玻璃化。研究发现在玻璃态下， 物质兼有固体和流体的行为，粘度极高，不容易 形成结晶，且分子扩散系数很低，因而具有粘性 的保护剂包围在蛋白质分子的周围，形成一种在 结构上与玻璃状的冰相似的碳水化合物玻璃体， 使大分子物质的链锻运动受阻，阻止蛋白质的伸 展和沉淀，维持蛋白质分子三维结构的稳定，从 而起到保护作用。
• C）预冻退火： • 退火是指以一定的升温速率把冻结制品 从冷却终温加热到低于其熔点的某一特定 温度，并保持一段时间，然后再以一定的 降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。
• （1）退火能够改变冰晶形态和大小分布。
• （2）退火能够强化结晶。
• （3）退火可以提高非晶相冻结浓缩液的玻 璃化转变温度。 • 退火不仅可以改变冰晶的形态和大小分 布，而且可以改变非晶态基质的形态和浓 度，而这些改变对后继的干燥过程和冻干 药品品质有着重大的影响。
• 2、冻干保护： • 由于冷冻干燥过程存在多种应力损伤，因 此保护剂保护药品活性的机理也是不同的， 可以分为低温保护和冻干保护。 • 冻干保护机理，仍在研究探讨之中，目前 主要有两种： a) 水替代假说。 • b) 玻璃态假说。
• a) 水替代假说。 • 许多研究者认为由于蛋白质分子中存在大量氢键， 结合水通过氢键与蛋白质分子联结。当蛋白质在 冷冻干燥过程中失去水分后，保护剂的羟基能替 代蛋白质表面的水的羟基，使蛋白质表面形成一 层假定的水化膜，这样可保护氢键的联结位置不 直接暴露在周围环境中，稳定蛋白质的高级结构， 防止蛋白质因冻干而变性，使其即使在低温冷冻 和干燥失水的情况下，仍保持蛋白质结构与功能 的完整性。
• 3、冷冻期间溶质特性 • 冷冻期间溶质特性符合以下四种形式的一 种： • 1. 溶质在冷冻期间易于结晶产生冰和溶质 的混合晶体（共晶特性）
• 2、溶质在缓慢速率冷冻期间结晶以冷冻产 品 • • •
• 3、溶质只在冷却块升温期间结晶（比如在 冷冻干燥早期或当产品在预冷冻期间类似 于退火或回火工艺的故意升温）
• 目前大部分学者赞同“水替代假说”，因 为可以通过实验检测到蛋白质和保护剂之 间的氢键，为理论提供证据。 • 总之，冻干药品处方是药品进行冷冻干 燥工艺的基础，一个优良的处方可以减少 冻干过程对药品活性的影响，增加药品的 储存周期。可以保证冻干过程的顺利进行。
• 三、冷冻 产品的冷冻是很关键的一个阶段，冷冻 产品的结构决定了该产品能否彻底冻干和 在何种条件下实现。
• 1、常用的保护剂有如下几类物质： a) 糖类/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡 萄糖、麦芽糖等； b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等； c) 无水溶剂：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF、、 等； d) 表面活性剂：Tween 80等； e) 氨基酸：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、 肌氨酸等； f) 盐和胺：磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等；
• 4、溶质在预冷冻期间不会结晶，但与部分 未冻结水在玻璃态内保持无定形状态，与 冷冻状态无关
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ຫໍສະໝຸດ Baidu
忽略溶液精确冻结特性，冰晶形成将是 不均匀的。注重溶液的冻结特性是研究冻 干工艺的重要部分。
• 四、升华干燥
• 将冻结后的产品置于密闭的真空容器中加热， 将冻结后的产品置于密闭的真空容器中加热， 其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥， 其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水干燥， 干燥是从外表面开始逐步向内推移的， 干燥是从外表面开始逐步向内推移的，冰晶升华 后残留下的空隙变成尔后升华水蒸气的逸出通道。 后残留下的空隙变成尔后升华水蒸气的逸出通道。 已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。 已干燥层和冻结部分的分界面称为升华界面。在 生物制品干燥中，升华界面约以每小时1mm 1mm的速 生物制品干燥中，升华界面约以每小时1mm的速 度向下推进。当全部冰晶除去时， 度向下推进。当全部冰晶除去时，升华干燥就完 成了，此时约除去全部水分的90%左右。 90%左右 成了，此时约除去全部水分的90%左右。