药物毒理学

新药临床前毒理学评价

毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。

药物毒理学：是研究药物对生命有机体有害作用的科学，用于新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。

研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学。包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。

药物毒理学的基本目的：

•认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；

• 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。

药物不良反应（adverse reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。

包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；

毒性作用分类

1、毒性反应(toxic reaction )

在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。

2、变态反应(allergic reaction)

机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机

体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。也称过敏反应(hypersensitive reaction)。

• 特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。

3、特异质反应（idiosyncrasy）

用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。

•特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。

4、致癌性（carcinogenesis）

属于长期用药产生的毒性，包括遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物。（可以是迟发效应）

5、生殖毒性和发育毒性（(reproductive and developmental toxicity）

生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。

发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。

6、致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity )

药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。

副作用：一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与

用药目的无关的反应称为副作用（side effect）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。

测定数据：

量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。

量反应：毒性效应的强弱呈连续增减的量变，称为量反应。例：心率快慢等。

质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。

最大无毒性反应剂量（no observed adverse effect level, NOAEL) ：指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现损害作用的最高

剂量

最小毒性反应剂量：出现毒性反应的最小剂量

最大耐受量（maximal tolerance dose，MTD）：不引起受试动物死亡的最高剂量

最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量

半数有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的动

物或实验标本产生反应的浓度或剂量。

半数致死量（median effective dose, LD50 ）：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。

治疗指数：TI= LD50/ ED50

药物实验动物的LD50和ED50的比值称为治疗指数（therapeutic index, TI），用以表示药物的安全性。

安全范围（margin of safety）：ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距离。值越大越安全。

PS有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。

新药临床前毒理学：涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。

新药临床前毒理学研究的目的：

1、毒性剂量Toxic Dose

2、安全剂量范围Safety margin

3、毒性反应Toxic reaction: 性质、程度、量毒关系、

产生、达峰、持续时间及反复产生毒性反应时间、

迟发性、蓄积性、耐受性

4、寻找毒性反应靶器官Target Organ

5、毒性反应是否可逆Reversibility

6、解毒或解救措施Antidote

7、 确保临床用药安全(重点监测指标)

（1）发现中毒剂量；

（2）发现毒性反应；

（3）确定安全范围；

（4）寻找毒性靶器官；

（5）判断毒性的可逆性；

新药临床前毒理学研究的意义：

（1）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。

（2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。

新药临床前评价的局限性：

1、种属差异：假阳性或假阴性

2、实验动物数量有限：

3、健康状态不同：

4、研究方法的局限：

药理毒理研究申报资料：

药理毒理研究资料综述，主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。

药物毒性临床前评价程序：

1、急性毒性试验(acute)

2、长期毒性试验(chronic)

3、特殊毒性试验(遗传、生殖、致癌)