第23,24章 肾素血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药
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第23章 肾素－血管紧张素系统抑制药
Renin-Angiotensin System Inhibitors
作用于Renin- Angiotensin System（RAS）的药物分类
1、Renin Antagonists肾素抑制剂 2、Angiotensin Converting Enzyme
阻止心血管病理性重构：
ACEI能防止心肌肥大与血管 重构，该作用与其降压作用无 关，动物实验表明此作用可能 和缓激肽B2受体有关。
➢ 临床应用
治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效确切 轻中度高血压病人单用ACEI 加用利尿药增效，比加大ACEI的剂量更有效 肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别 有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心 肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。 对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压病人， ACEI优先考虑。
优越性：
适于各型高血压，不伴有反射性 心率加快
可使血管形态发生变化，提高血 管顺应性。
长期应用不易引起电解质紊乱和 代谢障碍
治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：
能降低心衰患者死亡率，改善充血性心 力衰竭预后，延长寿命，
其效果比其他血管舒张药和强心药好， 为近代心衰治疗的一大进步
能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能 改善血流动力学和器官灌流。
来自百度文库
【临床应用】
1．高血压 2．充血性心力衰竭 3．心肌梗死 4．糖尿病性肾病
是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的 ACEI
作用 福辛普利（ fosinopril）的一POOR
必须转化为含一POOH的福辛普利酸 (fosinoPrilat）才能起作用。
二、药理作用与应用
➢ 基本药理作用 阻止Ang Ⅱ 的生成及其作用： ACEI阻止 Ang Ⅱ 的生成，从而取消 Ang Ⅱ 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量 、升高血压与促心血管肥大增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管重构 的防治。
含有一SH基团的卡托普利可产生味觉 障碍、皮疹与白细胞缺乏等
四、常用ACEI的特点
卡托普利（captopril）
是第一个口服有效的含巯基ACEI。
【药理作用特点】
降压作用起效快，口服后 30min开始 降压，
1h 达高峰。降压效果与患者的RAS活 动状态有关。
含有一SH基团，有自由基清除作用， 对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺 血再灌注损伤有防治作用。
治疗糖尿病性肾病和其他肾病：
对1型和2型糖尿病，均能改善或阻 止肾功能的恶化。
对其他原因引起的肾功能障碍如高 血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也 有一定疗效，且能减轻蛋白尿。
但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管 病，ACEI能加重肾功能损伤（详见不良反应） 。
三、不良反应
ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良 好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、 头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不 良反应如下：
1．ACEI的化学结构和构效关系：
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含 Zn2+的是ACEI有效基团的必须结合部位。一旦 结合，ACE的活性消失。
现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类：
（1）含有巯基(-SH) ：如卡托普利。
（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷 米普利、培吸普利、贝那普利等。
Converting enzyme inhibitors
Angiotensin Ⅱ receptor antagonists
Blood Pressure↑
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI）
一、ACEI的化学结构与分类
保存缓激肽的活性：
ACEI保存缓激肽 酶C（PLC） 胞内Ca2+
激活激肽B2受体 产生IP3
激活NO合酶
激活磷酯 释放细 产生NO
细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2（ PLA2），诱生PGI2。
NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、 抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生
重构作用。
保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化 作用：
ACEI有保护血管内皮细胞的作用， 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用
多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时 降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有 关。
抗心肌缺血与心肌保护作用：
此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC 等有关。
对胰岛素敏感性的影响：
卡托普利及其他多种ACEI能增加 糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏 感性。可能是由缓激肽介导的。
5．肾功能损伤 在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双
侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤
6．妊娠与哺乳
可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死 胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛 普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌 服。
7．血管神经性水肿
多发生于口腔和面部，发生的机制与 缓激肽及代谢产物有关
8．含一SH化学结构的ACEI的不良反应：
1．首剂低血压
与药物吸收快慢，生物利用度的高低有关
2．咳嗽
无痰干咳是 ACEI较常见的不良反应。西方 报道发生率为 6％～ 12％。东方女性不吸烟 者与老年人更高，是被迫停药的主要原因
3．高血钾 ACEI减少AngⅡ生成，使依赖AngⅡ的醛固
酮减少，因此血钾升高 4．低血糖
能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖 在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。
Inhibitors（ACEI） 3、Angiotensin Receptor Antagonists
血管紧张素受体特异性阻断药
Angiotensinogen
Renin
Renin antagonists
Converting enzyme
Angiotensin Ⅰ Angiotensin Ⅱ
Angiotensin Ⅱ receptor
（3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+
结合牢固，故作用也较强、较久。
2．前药与活性药
许多ACEI为前药（prodrug） 如依那普利等含有一COOC2H5，它必
须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸
（ enalaprilat），才能与Zn2+ 结合起
Renin-Angiotensin System Inhibitors
作用于Renin- Angiotensin System（RAS）的药物分类
1、Renin Antagonists肾素抑制剂 2、Angiotensin Converting Enzyme
阻止心血管病理性重构：
ACEI能防止心肌肥大与血管 重构，该作用与其降压作用无 关，动物实验表明此作用可能 和缓激肽B2受体有关。
➢ 临床应用
治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效确切 轻中度高血压病人单用ACEI 加用利尿药增效，比加大ACEI的剂量更有效 肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别 有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心 肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。 对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压病人， ACEI优先考虑。
优越性：
适于各型高血压，不伴有反射性 心率加快
可使血管形态发生变化，提高血 管顺应性。
长期应用不易引起电解质紊乱和 代谢障碍
治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：
能降低心衰患者死亡率，改善充血性心 力衰竭预后，延长寿命，
其效果比其他血管舒张药和强心药好， 为近代心衰治疗的一大进步
能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能 改善血流动力学和器官灌流。
来自百度文库
【临床应用】
1．高血压 2．充血性心力衰竭 3．心肌梗死 4．糖尿病性肾病
是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的 ACEI
作用 福辛普利（ fosinopril）的一POOR
必须转化为含一POOH的福辛普利酸 (fosinoPrilat）才能起作用。
二、药理作用与应用
➢ 基本药理作用 阻止Ang Ⅱ 的生成及其作用： ACEI阻止 Ang Ⅱ 的生成，从而取消 Ang Ⅱ 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量 、升高血压与促心血管肥大增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管重构 的防治。
含有一SH基团的卡托普利可产生味觉 障碍、皮疹与白细胞缺乏等
四、常用ACEI的特点
卡托普利（captopril）
是第一个口服有效的含巯基ACEI。
【药理作用特点】
降压作用起效快，口服后 30min开始 降压，
1h 达高峰。降压效果与患者的RAS活 动状态有关。
含有一SH基团，有自由基清除作用， 对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺 血再灌注损伤有防治作用。
治疗糖尿病性肾病和其他肾病：
对1型和2型糖尿病，均能改善或阻 止肾功能的恶化。
对其他原因引起的肾功能障碍如高 血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也 有一定疗效，且能减轻蛋白尿。
但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管 病，ACEI能加重肾功能损伤（详见不良反应） 。
三、不良反应
ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良 好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、 头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不 良反应如下：
1．ACEI的化学结构和构效关系：
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含 Zn2+的是ACEI有效基团的必须结合部位。一旦 结合，ACE的活性消失。
现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类：
（1）含有巯基(-SH) ：如卡托普利。
（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷 米普利、培吸普利、贝那普利等。
Converting enzyme inhibitors
Angiotensin Ⅱ receptor antagonists
Blood Pressure↑
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI）
一、ACEI的化学结构与分类
保存缓激肽的活性：
ACEI保存缓激肽 酶C（PLC） 胞内Ca2+
激活激肽B2受体 产生IP3
激活NO合酶
激活磷酯 释放细 产生NO
细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2（ PLA2），诱生PGI2。
NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、 抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生
重构作用。
保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化 作用：
ACEI有保护血管内皮细胞的作用， 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用
多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时 降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有 关。
抗心肌缺血与心肌保护作用：
此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC 等有关。
对胰岛素敏感性的影响：
卡托普利及其他多种ACEI能增加 糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏 感性。可能是由缓激肽介导的。
5．肾功能损伤 在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双
侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤
6．妊娠与哺乳
可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死 胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛 普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌 服。
7．血管神经性水肿
多发生于口腔和面部，发生的机制与 缓激肽及代谢产物有关
8．含一SH化学结构的ACEI的不良反应：
1．首剂低血压
与药物吸收快慢，生物利用度的高低有关
2．咳嗽
无痰干咳是 ACEI较常见的不良反应。西方 报道发生率为 6％～ 12％。东方女性不吸烟 者与老年人更高，是被迫停药的主要原因
3．高血钾 ACEI减少AngⅡ生成，使依赖AngⅡ的醛固
酮减少，因此血钾升高 4．低血糖
能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖 在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。
Inhibitors（ACEI） 3、Angiotensin Receptor Antagonists
血管紧张素受体特异性阻断药
Angiotensinogen
Renin
Renin antagonists
Converting enzyme
Angiotensin Ⅰ Angiotensin Ⅱ
Angiotensin Ⅱ receptor
（3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+
结合牢固，故作用也较强、较久。
2．前药与活性药
许多ACEI为前药（prodrug） 如依那普利等含有一COOC2H5，它必
须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸
（ enalaprilat），才能与Zn2+ 结合起