止血机制

血管壁受损后所发生的血管壁、血小板和血浆凝血因子三者的相互作用称止血机制。

血管受损破裂后的快速止血是机体重要的保护功能。

止血功能异常可导致病理性出血或血栓形成。

止血过程在血管受损后几秒钟内即启动,需历时几分钟甚至一小时才能完成（图1止血栓的形成）。

初期止血过程涉及受损血管的收缩、内皮下胶原组织的暴露以及血小板在受损血管表面的粘附、聚集和形成初期止血栓（图2止血栓过程:血小板、凝血因子在血管受损后的相互作用过程），历时3～7分钟。

初期止血需血管性假血友病因子(F□:VWF)的参与。

F□:VWF介导血小板粘附并促使血小板释出血管活性物质(如PF4)，后者又加强血小板的聚集反应。

临床应用出血时间来判断初期止血功能，它是反映血小板功能的敏感指标。

二期止血是指在形成初期止血栓的部位进一步形成纤维蛋白凝块的过程。

活化的血小板表面在血小板活化时释出膜磷脂和钙，有效地集合参与在凝血酶原激活物中的凝血因子，从而催化凝血酶的形成。

损伤局部产生的凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，后者进一步加固血小板血栓并网罗红细胞使持久性血凝块增大；促使更多的血小板活化、释放出活性物质以及活化的血小板合成并释出血栓素(TxA□);促使凝血因子□（F□,纤维蛋白稳定因子）的活化，使纤维蛋白交联而形成稳定的纤维蛋白凝块。

临床采用全血凝固时间来恒量二期止血过程，正常值为8～10分钟。

止血的第三阶段是血块收缩过程。

由血小板聚合物，纤维蛋白丝,和陷入的红细胞所组成的疏松的网状物,通过此过程形成了牢固的凝血块。

此期需要血小板内肌凝蛋白和血栓收缩蛋白的收缩，使血小板发生收缩而压缩凝血块。

体外测定此期需要经历1小时。

止血过程一旦发生,即在局部迅速而局限的进行,不致扩展到全身；血液循环系统部分仍保持液态。

这是因为正常机体除止血机制外还存在有一系列的抗凝血机制。

即血浆中存在着有抑制凝血的因子和纤维蛋白溶解系统（使凝血块溶解）来参与维持止血机制的平衡。

一种或一种以上的止血环节发生异常时可导致出血症状。

生理性抗凝物质过多极少见，病理性抗凝物质过多或某些疾病情况下纤维蛋白溶解系统被过度激活也可产生止血障碍发生异常出血现象。

血管壁在止血过程中的作用①血管收缩，血管壁受损时，立即发生局部小动脉和细小动脉收缩，管腔变狭，使经过损伤部位的血流减慢。

同时，由于血管内皮下弹性蛋白、胶原的暴露，血小板粘附在血管损伤的部位并被激活,发生血小板聚集反应,血小板聚集成团而形成血小板止血栓。

②损伤的血管壁释放出组织因子、直接激活血液凝固系统，形成凝血块，使血小板组成的初期止血栓得以加固。

③正常的内皮细胞能合成一种抗血栓和抗血小板聚集的因子前列环素（PGI□，见血小板疾病）及纤维蛋白溶解激活因子（纤溶酶原激活物，又称血浆素原激活物），具有抗凝性，使血栓形成减慢或阻止血栓形成。

血小板在止血过程中的作用血小板是唯一由骨髓巨核细胞所产生的凝血因子，直径1～3□m，在血液中寿命10天。

血小板必须有足够的数量（10～40×10□/L,即100000～400000/mm□），而且必须功能正常，才能在止血过程中发挥作用。

年轻的血小板体积较大，功能更活跃。

若血小板数少于10×10□/L（血小板减少症）,虽然其功能正常，但仍不能供应正常止血的需要，导致出血倾向。

血小板在止血过程中有以下功能：①支持内皮细胞的作用。

血小板或血小板成分可以结合在血管内皮，使其脆性减低而起支持作用。

②通过血小板在内皮下胶原上的粘附作用和继发血小板聚集而形成初期的白色血小板止血栓。

③变形，血小板通过伪足形成并释放出血小板颗粒内容物质如血小板因子3、血小板因子4、二磷酸腺苷、血清素（5-羟色胺）、血栓收缩蛋白等，进一步参与血液凝固及血管收缩过程。

④合成并释放血栓素A□(TxA□)参与止血机制的调节。

血浆凝血因子的作用凝血因子所参与的血液凝固过程可划分成三个阶段：①凝血酶原转变
成凝血酶。

②凝血酶分解纤维蛋白原产生纤维蛋白凝血块。

③纤维蛋白溶解系被激活，纤维蛋白凝血块发生溶解。

凝血因子：所有的凝血因子都按照发现的先后以拉丁数字排列，它们都以无活性的酶原形式存在于血浆中。

通常以瀑布学说来解释一系列凝血因子的激活。

前一个活化的因子激活后一个比它多得多的凝血因子，引起一系列逐步扩大的自动催化反应。

只有因子□、因子□不按此顺序激活，它们是一种辅因子。

血浆凝血因子被激活后最终形成的纤维蛋白，包绕血小板血栓，形成纤维蛋白──血小板血栓，使初期止血栓得以加固。

促凝因子的强度及抑制物的作用，两者之间的平衡决定了凝血酶形成的量和速度，后者又决定了纤维蛋白凝块形成的速率（见血液凝固）。

临床联系血管壁、血小板或凝血因子单个或复合的缺陷均可引起出血倾向。

先天性（遗传性）出血性疾病常由单个缺陷所致，而获得性疾病则往往具有多种止血因素缺陷。

对三种止血因素缺陷的鉴别见下表异常出血性质的临床特征。

某些病理情况下，血小板和异常的血管内皮、活化的凝血因子间相互作用导致止血机制持续地激活、血液流速的改变、血液成分在循环血液中凝聚而形成局部血栓。

血栓所造成的病理过程称为血栓形成。

血栓形成的后果取决于血栓的部位，受梗阻的脏器和脏器血流的限制程度。

弥漫性血管内凝血，也是因止血机制的全面被激活，导致广泛性小血管内血栓形成，继发血小板和凝血因子的消耗而产生的出血倾向（见弥漫性血管内凝血）。

抗凝药物包括通过抗凝血酶间接抑制Ⅱa和Ⅹa因子的肝素、维生素K拮抗剂华法林和直接凝血酶抑制剂等。

抗血小板药物主要有抑制血栓素A2（TXA2）途径的阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂噻吩吡啶类和糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等。

血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。

参与的凝血因子包括以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶（prekallikrein,Pre-K）、激肽释放酶（kallikrein,Ka）、高分子激肽原（high molecular weight kininogen, HMWK）、血小板磷脂（PL或PF3）等。

抗凝血药（anticoagulants）是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。

肝素
【来源与化学】肝素（heparin）含有长短不一的酸性粘多糖。

主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中两种双糖单位交替连接而成，是一分子量为5000～30000的混合物。

含有大量硫酸基和羧基，带大量阴电荷呈强酸性。

药用肝素是从猪小肠和牛肺中提取而得。

【药理作用】肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。

静脉注射后，抗凝作用立即发生，这与其带大量负电荷有关，可使多种凝血因子灭活。

这一作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）。

AT Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。

它与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合。

形成AT Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活，肝素可加速这一反应达千倍以上。

肝素与AT Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT Ⅲ构象改变，使AT Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。

一旦肝素-AT Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT Ⅲ结合而被反复利用。

AT Ⅲ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。

抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。

分子越长则酶抑制作用越大。

肝素也有降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。

但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。

【体内过程】肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收。

常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。

肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时。

肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。

【临床应用】
1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。

2．弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。

3．心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。

【不良反应】应用过量易引起自发性出血。

一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（protamine）,每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。

部分病人应用肝素2～14天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。

肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。

连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。

肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。

肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。

香豆素类
是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。

有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。

它们的药理作用相同。

【药理作用】香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。

对已形成的上述因子无抑制作用，因此抗凝作用出现时间较慢。

一般需8～12小时后发挥作用，1～3天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。

双香豆素抗凝作用慢而持久，持续4～7天。

华法林作用出现较快，持续2～5天。

【体内过程】华法林口服吸收完全，1小时后血浆中即能测到，2～8小时达高峰。

与血浆蛋白结合率为90%～99%。

t1/2为10～60小时。

主要在肝及肾中代谢。

双香豆素吸收不规则。

与血浆蛋白结合率为90%～99%。

t1/2为10～30小时。

醋硝香豆素t1/2 为8小时，还原型代谢产物仍有抗凝作用，t1/2为20小时。

【临床应用】用途与肝素同，可防止血栓形成与发展。

也可作为心肌梗塞辅助用药。

口服有效，作用时间较长。

但作用出现缓慢，剂量不易控制。

也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。

【不良反应】剂量应根据凝血酶原时间控制在25～30秒（正常值12秒）进行调节。

过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。

禁忌证同肝素。

其他不良反应有胃肠反应、过敏等。

【药物相互作用】①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。

②阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。

③水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。

④巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。

血小板在止血、血栓形成、动脉粥样硬化等过程中起着重要作用。

药物主要通过抑制花生四烯酸代谢，增加血小板内cAMP浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。

阿司匹林
阿司匹林能与环加氧酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓烷A2（TXA2）的产生，使血小板功能抑制。

环加氧酶的抑制，也抑制血管内皮产生前列环素（PGI2），后者对血小板也有抑制作用。

然而阿司匹林对血小板中环加氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复。

而血管内皮细胞中环加氧酶因DNA合成而较快恢复。

因此，每天口服75mg的阿司匹林就能引起最大抗血小板作用。

现已明确，阿司匹林对血小板功能亢进而引起血栓栓塞性疾病效果肯定。

对急性心肌梗塞或不稳定性心绞痛患者，可降低再梗塞率及死亡率；对一过性脑缺血也可减少发生率及死亡率。

双嘧达莫
双嘧达莫（dipyridamole）又名潘生丁（persantin）,对血小板有抑制作用。

能抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高，也能抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高。

单独应用作用较弱。

与华法林合用防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成。

前列环素
前列环素（prostacyclin,PGI2）能激活腺苷环化酶而使cAMP浓度增高。

既能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与分泌，又能扩张血管，有抗血栓形成作用。

PGI2极不稳定，t1/2仅2～3分。

采用静脉滴注，用于急性心肌梗塞，外周闭塞性血管疾病等。

噻氯匹啶
噻氯匹啶（ticlopidine）为一强效血小板抑制剂，能抑制ADP、AA、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。

口服吸收良好，临床应用24～48小时出现作用，3～5天达高峰，t1/2为24～33小时。

用于预防急性心肌再梗塞，一过性脑缺血及中风和治疗间歇性跛行，有稳定型心绞痛等。