胰岛A细胞对B细胞功能的影响
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胰岛A细胞对B细胞功能的影响
王守丽
• 胰岛由四种内分泌细胞组成： • A 细胞，分泌胰高血糖素(glucagon)，占 胰岛细胞总数的20％ ～25％ ； • B细胞，分泌胰岛素(insulin)，占胰岛细胞 总数的60％ ～75％ ； • δ细胞，分泌生长激素抑制素(soma，占胰 岛细胞总数的5％ ； • 还有PP细胞，分泌胰多肽。
T2DM胰岛结构异常： β细胞数量减少，α细胞比例增加
α细胞与β细胞数量比例
* P<0.05
100% 80% 60% 40% 20% 0% 29% 20% 81%
非糖尿病组
*
糖尿病组
非T2DM
器官捐献者
非T2DM
胰腺部分切除者
T2DM
胰腺部分切除者
胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映β细胞）或抗胰高血糖 素抗体（红色，反映α细胞）染色
结语
• 胰岛 A细胞及其分泌的胰高血糖素对B细胞 有重要影响。 细胞及胰高血糖素可通过多 种途径促进B细胞胰岛素的分泌并保护B细 胞的功能。而且新近研究还显示胰岛A细胞 可以向B细胞转化。 • 但 Ａ细胞及其分泌产物对Ｂ细胞的详细作 用机制及Ａ细胞和Ｂ细胞具体移植的比例 等问题有待进一步研究。
1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.
葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制
Ca2+
K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+ 通道
↑ATP/ADP
GLP-1 在人体中的作用
进食促进 GLP-1分泌
促进饱感 降低食欲
降低β 细胞负荷
增加β 细胞反应
α细胞: 减少餐后胰高糖素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 胃: 帮助调节胃排空
Β细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌
8
Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
葡萄糖转运 蛋白
胰岛素颗粒
胰岛素释 放
GLP-1 受体
胰腺β细胞
6
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的
T2DM胰岛结构异常： β细胞数量减少，α细胞比例增加
α细胞与β细胞数量比例
* P<0.05
100% 80% 60% 40% 20% 0% 29% 20% 81%
非糖尿病组
*
糖尿病组
非T2DM
器官捐献者
非T2DM
胰腺部分切除者
T2DM
胰腺部分切除者
胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映β细胞）或抗胰高血糖 素抗体（红色，反映α细胞）染色
、胰岛Ａ细胞和胰高血糖素影响胰岛移植
• 仅细胞缺失胰岛对葡萄糖刺激的反应降低，将其移植到糖 尿病动物后不能使血糖恢复正常，而给予外源性的胰高糖 素可以明显改善这类胰岛的胰岛素分泌功能。 • 单纯移植胰岛B细胞对静脉输注葡萄糖敏感性较低，容易 引起血糖升高，且B细胞存活的时间也很短；而将仅细胞 与B细胞混合移植，不仅可以有效地降低静脉输注葡萄糖 引起的血糖升高，而且移植细胞存活的时间也明显延长， 移植的疗效明显增强。 • 确保胰岛形态的完整尤其Ａ细胞的存在以及维持胰岛细胞 的活性和纯度是其移植成功及其疗效的关键。
Ca2+
K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+ 通道
↑ATP/ADP
Ca2+
葡萄糖转运 蛋白
cAMP ATP 胰腺β细胞
胰岛素颗粒
胰岛素释 放
GLP-1受 体
7
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
GLP一1对胰岛Ｂ细胞功能的影响
GLP-1促进胰岛素分泌且具有葡萄糖依赖 性，即GLP-1可以明显促进葡萄糖依赖的 胰岛素分泌。主要通过腺苷酸环化酶／ cAMP途径。当GLP-1与受体结合后，增加 cAMP的活性，继而激活蛋白激酶，刺激 岛素释放。而且GLP-1还可增加胰岛素基 因转录及胰岛素合成。
胰岛Ａ细胞对胰岛B细胞功能的影响
胰岛素的分泌受到这种细胞之间连接的影 响。胰岛细胞间存在缝隙连接，通过缝隙信 号，以调控胰岛素的释放。连接蛋白 32(Cx32)、连接蛋白36(Cx36)、连接蛋白 43(Cx43)、连接蛋白c45(Cx45)等将胰岛 细胞联系起来，通过这种连接，胰岛Ａ细 胞促进B细胞胰岛素释放。
非T2DM
胰腺部分切除者
TLeabharlann BaiduDM
胰腺部分切除者
胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映β细胞）或抗胰高血糖 素抗体（红色，反映α细胞）染色
1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.
中国糖尿病患病发病率已达9.7%
3
N Engl J Med 2010; 362:1090 - 1101
T2DM胰岛结构异常： β细胞数量减少，α细胞比例增加
α细胞与β细胞数量比例
* P<0.05
100% 80% 60% 40% 20% 0% 29% 20% 81%
非糖尿病组
*
糖尿病组
非T2DM
器官捐献者
1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.
• 此外，胰岛Ａ 细胞和Ｂ细胞之间存在着旁 分泌机制，胰岛Ａ细胞分泌的胰高血糖素 进入组织液，弥散至邻近的B细胞进而调节 胰岛素分泌。
胰岛A 细胞分泌的胰高血糖素对胰岛B细 胞功能的影响 • cAMP是调节B细胞功能的重要信号分子。 A细胞分泌的胰高血糖素与B细胞表面的胰 高血糖素受体结合可激活该受体，活化的 受体催化Gs的GDT与GTP交换，导致Gs的 A亚基与B γ解离，释放出αs-ATP。αsATP能激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，催化ATP转化成cAMP， 使细胞内的cAMP浓度增高，激活蛋白激酶， 进而促进胰岛素的释放。
A细胞向B细胞的转化
• 其中Pdxl、Nkx6．1和Pax4因子起了关键作用， 并且胰岛 细胞和13细胞有共同的转录因子(如Isll 和Pax6)和起源。 • 此外，胰岛B细胞同样对A细胞的功能也有影响， 例如1型糖尿病患者的A细胞对血糖变化的感应及 调节能力减弱，表现为“脆性”血糖，即血糖的 波动大，低血糖和高血糖反复交替发生，而胰岛 移植后不仅能够纠正患者不易控制的高血糖，其 反复发作的严重低血糖反应也会得以纠正，从而 显著改善患者的生活质量。
王守丽
• 胰岛由四种内分泌细胞组成： • A 细胞，分泌胰高血糖素(glucagon)，占 胰岛细胞总数的20％ ～25％ ； • B细胞，分泌胰岛素(insulin)，占胰岛细胞 总数的60％ ～75％ ； • δ细胞，分泌生长激素抑制素(soma，占胰 岛细胞总数的5％ ； • 还有PP细胞，分泌胰多肽。
T2DM胰岛结构异常： β细胞数量减少，α细胞比例增加
α细胞与β细胞数量比例
* P<0.05
100% 80% 60% 40% 20% 0% 29% 20% 81%
非糖尿病组
*
糖尿病组
非T2DM
器官捐献者
非T2DM
胰腺部分切除者
T2DM
胰腺部分切除者
胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映β细胞）或抗胰高血糖 素抗体（红色，反映α细胞）染色
结语
• 胰岛 A细胞及其分泌的胰高血糖素对B细胞 有重要影响。 细胞及胰高血糖素可通过多 种途径促进B细胞胰岛素的分泌并保护B细 胞的功能。而且新近研究还显示胰岛A细胞 可以向B细胞转化。 • 但 Ａ细胞及其分泌产物对Ｂ细胞的详细作 用机制及Ａ细胞和Ｂ细胞具体移植的比例 等问题有待进一步研究。
1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.
葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制
Ca2+
K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+ 通道
↑ATP/ADP
GLP-1 在人体中的作用
进食促进 GLP-1分泌
促进饱感 降低食欲
降低β 细胞负荷
增加β 细胞反应
α细胞: 减少餐后胰高糖素分泌 肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出 胃: 帮助调节胃排空
Β细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌
8
Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
葡萄糖转运 蛋白
胰岛素颗粒
胰岛素释 放
GLP-1 受体
胰腺β细胞
6
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的
T2DM胰岛结构异常： β细胞数量减少，α细胞比例增加
α细胞与β细胞数量比例
* P<0.05
100% 80% 60% 40% 20% 0% 29% 20% 81%
非糖尿病组
*
糖尿病组
非T2DM
器官捐献者
非T2DM
胰腺部分切除者
T2DM
胰腺部分切除者
胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映β细胞）或抗胰高血糖 素抗体（红色，反映α细胞）染色
、胰岛Ａ细胞和胰高血糖素影响胰岛移植
• 仅细胞缺失胰岛对葡萄糖刺激的反应降低，将其移植到糖 尿病动物后不能使血糖恢复正常，而给予外源性的胰高糖 素可以明显改善这类胰岛的胰岛素分泌功能。 • 单纯移植胰岛B细胞对静脉输注葡萄糖敏感性较低，容易 引起血糖升高，且B细胞存活的时间也很短；而将仅细胞 与B细胞混合移植，不仅可以有效地降低静脉输注葡萄糖 引起的血糖升高，而且移植细胞存活的时间也明显延长， 移植的疗效明显增强。 • 确保胰岛形态的完整尤其Ａ细胞的存在以及维持胰岛细胞 的活性和纯度是其移植成功及其疗效的关键。
Ca2+
K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+ 通道
↑ATP/ADP
Ca2+
葡萄糖转运 蛋白
cAMP ATP 胰腺β细胞
胰岛素颗粒
胰岛素释 放
GLP-1受 体
7
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
GLP一1对胰岛Ｂ细胞功能的影响
GLP-1促进胰岛素分泌且具有葡萄糖依赖 性，即GLP-1可以明显促进葡萄糖依赖的 胰岛素分泌。主要通过腺苷酸环化酶／ cAMP途径。当GLP-1与受体结合后，增加 cAMP的活性，继而激活蛋白激酶，刺激 岛素释放。而且GLP-1还可增加胰岛素基 因转录及胰岛素合成。
胰岛Ａ细胞对胰岛B细胞功能的影响
胰岛素的分泌受到这种细胞之间连接的影 响。胰岛细胞间存在缝隙连接，通过缝隙信 号，以调控胰岛素的释放。连接蛋白 32(Cx32)、连接蛋白36(Cx36)、连接蛋白 43(Cx43)、连接蛋白c45(Cx45)等将胰岛 细胞联系起来，通过这种连接，胰岛Ａ细 胞促进B细胞胰岛素释放。
非T2DM
胰腺部分切除者
TLeabharlann BaiduDM
胰腺部分切除者
胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映β细胞）或抗胰高血糖 素抗体（红色，反映α细胞）染色
1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.
中国糖尿病患病发病率已达9.7%
3
N Engl J Med 2010; 362:1090 - 1101
T2DM胰岛结构异常： β细胞数量减少，α细胞比例增加
α细胞与β细胞数量比例
* P<0.05
100% 80% 60% 40% 20% 0% 29% 20% 81%
非糖尿病组
*
糖尿病组
非T2DM
器官捐献者
1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.
• 此外，胰岛Ａ 细胞和Ｂ细胞之间存在着旁 分泌机制，胰岛Ａ细胞分泌的胰高血糖素 进入组织液，弥散至邻近的B细胞进而调节 胰岛素分泌。
胰岛A 细胞分泌的胰高血糖素对胰岛B细 胞功能的影响 • cAMP是调节B细胞功能的重要信号分子。 A细胞分泌的胰高血糖素与B细胞表面的胰 高血糖素受体结合可激活该受体，活化的 受体催化Gs的GDT与GTP交换，导致Gs的 A亚基与B γ解离，释放出αs-ATP。αsATP能激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，催化ATP转化成cAMP， 使细胞内的cAMP浓度增高，激活蛋白激酶， 进而促进胰岛素的释放。
A细胞向B细胞的转化
• 其中Pdxl、Nkx6．1和Pax4因子起了关键作用， 并且胰岛 细胞和13细胞有共同的转录因子(如Isll 和Pax6)和起源。 • 此外，胰岛B细胞同样对A细胞的功能也有影响， 例如1型糖尿病患者的A细胞对血糖变化的感应及 调节能力减弱，表现为“脆性”血糖，即血糖的 波动大，低血糖和高血糖反复交替发生，而胰岛 移植后不仅能够纠正患者不易控制的高血糖，其 反复发作的严重低血糖反应也会得以纠正，从而 显著改善患者的生活质量。