细胞信号的传递

信号细胞
靶细胞
3．间隙连接依赖的通讯
细胞间通过间隙连接交 换小分子来实现代谢/电 偶联
㈡ 细胞识别与信号Baidu Nhomakorabea路
• 细胞识别 (cell recognition) ：细胞通过其表面 受体与胞外信号物质分子 (配体 ) 选择性地相互作 用，从而导致胞内一系列生理生化变化，最终表 现为细胞整体的生物学效应的过程。 • 细胞信号通路 (signaling pathway) ：细胞接受 外界信号，通过一套特定的机制，将胞外信号转 导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起 细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号 通路。 细胞识别通过各种细胞信号通路实现； 是细胞通讯的重要环节。
1）cAMP信号通路组分：
①受体：
激活型激素受体(Rs)：与Gs相互作用，激活AC
活性(肾上腺素β受体)； 抑制型激素受体(Ri)：与Gi相互作用，抑制AC活 性(如肾上腺素α受体）。 • 受体胞外结构域识别并结合胞外信号分子， 胞内结构域与G蛋白偶联/结合。 • 已鉴定有几十种Rs和Ri。
② G蛋白
cAMP
结合PKA调节亚单位
PKA构象改变 催化亚单位 激活 组蛋白H1、H2A、H3 磷酸化 DNA解螺旋
CREB
与DNA上CRE区结合
启动特异基因表达 合成特异蛋白
（暴露核定位信号，进入核内）
肾上腺素引起的 葡萄糖异生作用
抑增殖促分化
cAMP激活的PKA在不同细胞中可引起不同靶蛋白磷 酸化，从而引起不同效应；可分为快速和慢速效应。
1 胞内受体特性 2 甾类激素分子通过胞内受体的信号传导过程 3. NO“明星信号分子”
1 胞内受体特性
激素激活的基因调控蛋白，结合亲脂性小信号分 子（如激素）。 非活化状态：结合胞内抑制性蛋白(如Hsp90) 形成 的复合物； 活化态：结合信号分子后，抑制性蛋白解离，暴 露出DNA结合位点。
结构： C 端 : 激素结合位点； 中 部 : DNA/Hsp90 结 合位点：富含Cys、 具锌指结构 N 端 : 转录激活结构 域。
初级反应阶段：直接活化少数特殊基因的转录，发 生迅速； 次级反应阶段：由初级反应的产物再活化其他基因 产生，以放大初级反应，较缓慢。
3. NO“明星信号分子”
体内NO的特性
：
一种自由基性质的气体，具脂溶性，可快速扩散 过质膜，到达邻近靶细胞发挥作用（局部介质）。 NO生成部位：血管内皮细胞和神经细胞。 NO的生理功效： • 快速导致血管平滑肌舒张，从而使血管扩张、血 流通畅 。（硝酸甘油） • 参与大脑的学习记忆生理过程。
• 激活型调节G蛋白(Gs)：偶联Rs和A-cyclase； • 抑制型调节G蛋白(Gi)：偶联Ri和A-cyclase。
③ 腺苷酸环化酶和环腺苷酸磷酸二酯酶
腺苷酸环化酶
（A-cyclase）
一种糖蛋白，被Gsα 活化，为cAMP信号通路 的催化单位（150KD,跨 膜12次）。在Mg2+/Mn2+ 存在下，催化ATP生成 cAMP。
通过cAMP实现信号的放大
肾上腺素
cAMP信号途径的调控
• • • • • ①激素与受体分离； ②大量活化的PKA可使受体敏感性降低； ③G蛋白α亚基上GTP/GDP的交替； ④磷酸二酯酶水解cAMP为5’AMP ⑤磷酸酶将被磷酸化的蛋白去磷酸化而失活.
3 磷脂酰肌醇信号通路
信号分子+受体
磷脂酰肌醇(PIP2)
调节离子通道： G蛋白调节心肌 细胞中K＋ 通道 的开放。 通过βγ复合物实 现。
2 cAMP信号通路 • 胞外信号与受体结合，导致细胞内第二信使
cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。 此信号通路的第一个效应酶是腺苷酸环化酶 (A-cyclase, AC)。
神经细胞对神经递质快速响应引起cAMP增加
环腺苷酸磷酸二酯酶
Phosphodiesterase
降解cAMP生成5’AMP，终止信号。 胞内cAMP的快速合 成与降解使细胞能快 速应答胞外信号。
茶碱、咖啡碱可抑制 其活性。
活化型G蛋白（Gs）活化腺苷酸环化酶(AC)的模型
A-cyclase活化
抑制型G蛋白（Gi）抑制腺苷酸环化酶AC活性的模型 两条途径： ⑴Gi解离的α亚基结合AC，抑制其活性； ⑵ Gi解离的βγ复合物结合Gs游离的α亚基，阻止Gsα 和AC的结合。
信号分子结合区
多种神经递质、肽类激 素和趋化因子的受体。
G蛋白偶联区 G蛋白偶联的受体
1 . G 蛋白
1)G蛋白结构： 由α,β,γ三个亚基组成； β 与 γ 形成二聚体，结合于 膜上，固定α亚基； α 具 GTP/GDP 结 合 位 点 和 GTP酶活性； α+GDP，关闭态； α+GTP，开启态。
②旁分泌 (paracrine): 细胞分泌局部化学介 质到细胞外液中，局 部扩散作用于邻近靶 细胞。
③自分泌(autocrine):细胞对自身分泌的物质产 生反应。 ④通过化学突触传递神经信号。
2．细胞接触性依赖的通讯
信号细胞通过质膜上结 合的信号分子和接触的靶 细胞质膜上的受体分子相 结合，从而影响靶细胞。
• R ． Furchgott 等三位美国科学家因此获得 1998 年 诺贝尔医学和生理学奖。
乙酰胆碱
三 通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递
离子通道偶联的受体 ion-channel linked receptor G-蛋白偶联的受体 G-protein linked receptor 酶偶联的受体 enzyme-linked receptor
④蛋白激酶A（PKA）： cAMP依赖性蛋白激酶，由两个催化亚基（ C ）和两个 调节亚基（ R ）组成。
-cAMP： 钝化复合体； +cAMP： 解离出活化 的催化亚基；
PKA功能：
磷酸化某些蛋白特 定的Ser和Thr，调 节物质代谢和基因 表达；(ATP依赖)
• a)磷酸化胞浆内的 核蛋白体蛋白、膜 蛋白、微管蛋白及 受体蛋白等。
㈢ 细胞的信号分子与受体
1．信号分子（signal molecule)/第一信使 2．受体（receptor） 3. 信号分子与受体的对应关系 4．第二信使与分子开关
1．信号分子（signal molecule) （第一信使）
① 亲脂性信号分子：分子小、疏水性 强，可跨膜入胞内，结合胞质或核 中受体形成激素—受体复合物，调 节基因表达(甾类激素和甲状腺素) ② 亲水性信号分子：不能过质膜，结 合靶细胞表面受体后在胞内产生第 二信使或激活蛋白激酶/磷酸酶的活 性，引起细胞应答。(神经递质、生 长因子、局部化学递质和大多数激 素) ③ 气体性信号分子：NO。
NO的作用机理
①血管内皮细胞 / 神经细胞接受刺激 ( 乙酰胆碱）， Ca2+内流，激活NO合成酶，内源性合成NO：
NOS
NO+ L瓜氨酸 L-精氨酸 + O2 ②NO 扩散到邻近细胞，结合鸟苷酸环化酶 (GC) 活性 中心的Fe2+，增强其活性，cGMP合成增多； ③ cGMP作为第二信使介导蛋白质磷酸化等过程，发 挥多种生物学作用。
3 受体与信号分子的对应关系
同种信号+不同细胞的不同受体，反应不同； 同种信号+不同细胞的相同受体，反应不同； 不同信号+同一细胞不同受体，反应相同。
一种细胞具有一套多种 类型的受体，应答多种 不同的胞外信号，产生 不同效应。
受体和配体结合的特异性及细胞固 有的特性决定细胞对外界的反应； 避免信号分子过于繁多；
分子开关蛋白(switch protein) 在胞内信号传递的过程中，对信号的启动和终止具重 要作用的一类蛋白。
磷酸化控制：由蛋白激酶 使之磷酸化而开启，由蛋 白磷酸酯酶去磷酸化而关 闭,多为蛋白激酶。 GTP 结合控制：结合 GTP 活 化，结合GDP失活。（Ras， G蛋白）
二 通过细胞内受体介导的信号传递
PKC
1）磷脂酰肌醇信号通路的重要组分
①细胞膜受体； ② G蛋白； ③磷脂酶C（PLC β）： 催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1,4,5-三 磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）；转换胞 外信号为胞内信号。
PIP2 PLC
DAG
IP3
④三磷酸肌醇和二酰基甘油：
IP3： 结合并打开内质网膜上 的IP3配体门Ca2+通道， 使胞内Ca2+浓度升高， 激活各类依赖钙离子 的蛋白。 DAG ： 结合于质膜上，通过 提高PKC对Ca2+的敏 感性而活化PKC。
2)G蛋白的活化： ①受体结合配体后露 出结合G蛋白的位点， 并同其结合； ②G蛋白 同GDP结 合减弱， GDP解离； ③ G蛋白结合GTP， 并解离成βγ复合物及 α，被激活。
3)G蛋白的失活：
通过α亚基水解 GTP而实现。
4)G蛋白功能：
A .调节离子通道; B .激活腺苷酸环化酶产生cAMP； C. 激活磷脂酶 c（PLC）产生 IP3 和 DAG 。
2 甾类激素分子通过胞内受体的信号传导过程
①经简单扩散跨膜进入胞内； ②结合受体，形成激素 — 受体 复合物； ③受体构象改变，结合 DNA 能 力增强； ④穿过核孔进入核内； ⑤活化受体结合特异的 DNA 序 列（受体依赖的转录增强 子），调节基因表达。
甾类激素作为信号诱导基因活化的两个阶段：
㈠ 离子通道偶联的受体
受体—离子通道复 合体,由多个亚基组 成,既有信号结合位 点，又是离子通道， 其跨膜信号转导无 需中间步骤。又称 配体/递质门离子通 道。
㈡G蛋白偶联的受体
配体 — 受体复合物与靶蛋 白(酶或离子通道)的作用 要通过与 G 蛋白偶联，调 节相关酶活性，在胞内产 生第二信使，将胞外信号 跨膜传递到胞内。
2．受体（receptor）
受体：一种能够识别和选择性结合某种配体 ( 信号 分子)的大分子。结合配体后，通过信号转导 (signal transduction) 作用将胞外信号转换为 胞内化学或物理的信号，启动一系列过程，最终 表现为生物学效应。 特征： 多为糖蛋白； 至少包括两个功能区域（受体结合区，效应区）。 分类： 细胞内受体(intracellular receptor) 细胞表面受体(cell—surface receptor）
4．第二信使与分子开关
第二信使 (second messenger) ：第一信使与受体作 用后在胞内最早产生的信号分子称为第二信使， 包括 cAMP 、 cGMP 、三磷酸肌醇 (IP3) 、二酰基甘油 (DG)。 第二信使学说 (second messenger theory) ：不能进 入细胞的信号分子作用于细胞表面受体，导致胞 内产生第二信使，激发一系列生化反应，产生一 定生理效应，其信号作用随其降解而终止。 Sutherland 因 cAMP 的研究工作，提出第二信使学 说而获得1971年诺贝尔医学和生理学奖。
细胞的信号系统
胞内信号发起和细胞对信号反应的类型
细胞的信号系统
一 二 三 四 五 细胞通讯与细胞识别 通过细胞内受体介导的信号传递 通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 由细胞表面整联蛋白介导的信号传递 细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的 网络整合信息
一
细胞通讯与细胞识别
（一） 细胞通讯 （二） 细胞识别与信号通路 （三） 细胞的信号分子与受体
cAMP通过蛋白激酶对各代谢过程的影响
b) 调节基因表达：
PKA 催化亚单位进入核， 将组蛋白、酸性蛋白、 CREB磷酸化，调节相关基 因的表达。 CRE（cAMP response element ）是DNA上的调 节区域； CREB: CRE结合蛋白。
cAMP充当第二信使促细胞基因表达的过程
激活磷脂酶C(PLC)
PLC 水解
4，5-二磷酸
1,4,5—三磷酸肌醇(IP3) +
二酰基甘油(DG)（类酯二酰甘油 DAG） 两个第二信使DG 和IP3生成后, 胞外信号转为胞内信号。 特点： 同时产生两个胞内信使; 激活两个信号途径：IP3-Ca2+ 和DG-PKC途径。
跨膜信号转导是通过效应酶磷脂酶C完成的。
㈠ 细胞通讯
•
细胞通讯 (cell communication) ：是指 一个细胞发出的信息通过介质传递到另 一个细胞产生相应反应的过程。
种类
分泌化学信号的通讯； 接触性依赖的通讯 (contact-dependent signaling)； 通过间隙连接的通信。
1 分泌化学信号的通讯 ①内分泌 (endocrine): 内分泌细胞分泌信号 分子到血液中，由血 液循环运送并作用于 体内各部位靶细胞。