保健食品毒理学安全性评价

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功能
长期毒性
急期毒性
毒作用剂量—反应关系
100┫%
┫
**
┫
○
┫
┫
50
┫ ┫
┫
*
┫
○
┫○
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15 30
60
NOAEL LOAEL
阈
mg/kg
描述毒理学试验的基本原则
○化学物在实验动物产生的作用，可以外 推于人。
○实验动物必须暴露于高剂量，这是发现 对人潜在危害的必需的和可靠的方法。
染毒途径
毒理学试验中染毒途径的选择，应尽 可能模拟人在接触该受试物的方式。最 常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经 皮途径。
溶剂和赋型剂
染毒前根据染毒途径的Байду номын сангаас同，应将受试物制备成 一定的剂型。常用的是制备成水溶液、油溶液 或混悬液。
对溶剂和助溶剂的要求是： ①所用的溶剂或助溶剂应该是无毒或实际无毒 ②与受试物不起反应，受试物在溶液中应稳定； ③与受试物的毒动学和毒效学无显著影响； ④无特殊刺激性或气味。
1。丙酮（Acetone）； 2．羧甲基纤维素（Carboxyl methyl cellulose，CMC）； 3．玉米油（Corn oil）； 4．二甲基甲酰胺（N,Ndimethylformamide, DMFO）； 5．二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide, DMSO）； 6．乙醇（Ethanol） 7．（Glycerol） 甘油；； 8．阿拉伯胶（Gum Arabic）； 9．乳糖（Lactose）； 10．甲基纤维素（Methyl cellulose）
安全系数·不确定系数
不确定系数100倍
物种间差异10倍 个体间差异10倍
毒效学 100.4 (2.5)
毒动学 100.6 (4.0)
毒效学 100.5 (3.2)
毒动学 100.5 (3.2)
二。保健食品安全性毒理学 评价规范（2003）
保健食品安全性毒理学评价规范 （2003）
食品卫生法、保健食品管理办法的要求保健 食品必须符合食品卫生要求，对人体不产生 任何急性、亚急性或慢性危害。
○成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动 物和人可能的暴露途径是基本的选择。
检测和评价
人拟用剂量
100倍
↓
↓
药物A ┕──────────────┘
30倍
毒性作用
↓
↓
药物B ┕────┘
∴毒性B > A
无毒性 作用
毒性作用 安全性 A > B
毒性评价试验的基本目的
○ 受试物毒作用的表现和性质 ○ 剂量-反应(效应)研究 ○ 确定毒作用的靶器官 ○ 确定损害的可逆性
溶剂和赋型剂
• 对水溶性受试物，体内试验首选的溶剂 为水（经口染毒）和等渗盐水（胃肠道 外染毒）。
• 水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当的 有机溶剂中。混悬液最常用的赋形剂为 0.5%羧甲基纤维素钠或10%阿拉伯树胶。
• 受试物溶液应新鲜配制，除非已证明贮 存稳定。
美国药剂协会（1986）推荐的常用溶剂和赋型剂
一、主题内容与适用范围
• 本程序规定了保健食品安全性毒理 学评价的统一规程。
• 本程序适用于保健食品的安全性评 价。
二、对受试物的要求
• 以单一已知化学成分为原料的受试物；含有多 种原料的配方产品。
• 提供原料来源、生产工艺、推荐人体摄入量、 使用说明书等有关资料。
毒理学
• 描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学 （法规毒理学）
• 毒作用谱： 系统毒性；致突变；致畸；致癌
剂量轴
低
30
100
高
┼ ————┼——┼——┼————————┼——┼——┼————————— ——┼──┼─
人 NOEL 阈 LOEL NOAEL 阈 LOAEL
MTD LD50
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第一部分：毒理学评价程序 第二部分：毒理学检验方法
第一部分：毒理学评价程序
• 主题内容与适用范围 • 对受试物的要求 • 对受试物处理的要求 • 保健食品安全性毒理学评价试验的四个阶段和内容 • 不同保健食品选择毒性试验的原则要求 • 保健食品安全性毒理学评价试验的目的和结果判定 • 保健食品毒理学安全性评价时应考虑的问题
保健食品毒理学安全性评价
反应停 thalidomide
安全性
• 安全性是首先关注的问题 （审批制）
保健食品（审批制）：非自愿风险 药品：自愿风险 • 有效性
一。毒理学基础
毒理学（toxicology）
• 从生物医学角度研究化学物质对生物机 体的损害作用及其机制的科学。
• 任何一种化学物在一定条件下都可能是 对机体产生任有害作用。
（黄色示可用于经口）
一般推荐的染毒最大容积
（1）经口20ml/kg（对空腹动物）；
（2）经皮2ml/kg（根据体表面积计算，限于染毒的准确性）； （3）静脉1ml/kg（5分钟以上）； （4）肌肉注射0.5ml/kg（一个部位）； （5）每眼0.01ml； （6）直肠0.5ml/kg； （7）阴道：大鼠0.2ml, 兔1ml； （8）吸入2mg/L； （9）鼻：猴或犬每鼻孔0.1ml。
11．甲基乙基酮，丁酮（Methyl ethyl ketone，MEK）； 12．凡士林油（Mineral oil；liquid petrolatum）； 13． 橄榄油（Olive oil）； 14． 花生油（peanut oil/Arachis oil） 15． 凡士林（Petrolatum/Vaseline /petroleum Jelly）； 16．聚乙二醇-400（Polyethylene Glycol-400，PEG400）； 17．生理盐水（Saline）； 18．吐温80（Tween 80）； 19．水（Water）
实验动物物种选择
○对受试物在代谢、生化和毒理学特征与人最接 近的物种；
○选择自然寿命不太长的物种； ○易于饲养和实验操作的物种； ○经济并易于获得的物种。 常规选择物种的方式是利用两个物种，一种是啮
齿类，另一种是非啮齿类。系统毒性研究最常 用的啮齿类是大鼠和小鼠，非啮齿类是狗。
物种选择
○急性毒性试验常用 大鼠、小鼠、狗 ○亚慢性、慢性毒性试验常用 大鼠、狗 ○皮肤刺激试验和致敏试验常用 豚鼠 ○皮肤刺激试验和眼刺激试验常用 兔 ○遗传毒理学试验多用 小鼠 ○致畸试验常用 大鼠、小鼠和兔 ○致癌试验常用 大鼠和小鼠 ○迟发性神经毒性试验常用 母鸡