肝素研究及应用简介

肝素研究及应用简介

到目前为，肝素最大的功劳莫过于它作为抗凝剂在临床中的应用。历经70年左右的考验，为心血管外科和血液透析的发展做出了巨大贡献，可以说没有肝素就没有现代外科。肝素在现代医学中的抗凝血领域中确实得到了广泛的应用，但很多研究发现它还有很多其他与抗凝方面无关的生物学活性和药理作用，这些作用也有很多在临床中得到了实际运用。本文就肝素的研究历史、药理作业及其临床应用方面的知识做一简介，最后还就低分子肝素的研究进展做一概括。

关键词：肝素，抗凝血作用，小分子肝素，非抗凝血作用，临床应用

一．研究进程

1916年，McLean首先发现了具有抗凝血作用的心磷脂和脑磷脂，从此开创了抗凝血剂研究的新领域。后来，很多学者证实了他的发现。1918年Howell 和Heparin详述了这种磷脂的性质。因为当时这种物质是在狗肝中发现的，故命名为肝素（heparin）。

后来试验研究发现肝素在肝脏中的含量并不高。1933年Charles和Scott 开发了肝素的规模化生产方法，并改用牛肺作原料，大大提高了产量。50年代瑞典科学家利用猪肠黏膜和粘液提取肝素，不但收率高而且质量好。现在，猪肠黏膜已经成为制备肝素的理想原材料。

1976年，Andersson研究小组的研究表明肝素分子的不均一性不仅表现在结构和功能方面，而且也表现在分子的大小方面。他们还发现肝素的相对分子质量较低组分对凝血酶的抑制作用不大，而对FXa的抑制作用明显。1982年，Bjork 等人从分子生物学角度阐明了肝素分子结构与作用机制的部分关系，这为肝素类

似物的开发与研究奠定了理论基础。

肝素分子极为复杂多变，对其序列结构的研究较多，但对各种活性与结构的关系仍缺少了解。对肝素分子结构的研究一直是十分艰巨的任务，历经曲折的发展，现在人们基本上认为其结构组分中含有等比例的2－氨基－2－脱氧－D－葡萄糖、D-葡糖醛酸和另一种糖醛酸。根据现有的理论，部分肝素类似物也已研发成功。

二．药理作用的认识

肝素又称普通肝素、标准肝素、为分级肝素，系硫酸化的糖胺聚糖。因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸，带有很强的负电荷，每个糖单位之间可产生排斥力，使肝素分之链不易卷曲和交叉连接，因此成线型结构，称为线型阴离子聚电解质体。1976年Lam等发现，肝素具有抗凝活性的部分只占l／3。对抗凝血酶(AT)有高亲和性，其余2／3抗凝活性微弱，对AT的亲和性低，而在高浓度时则有催化肝素辅因子Ⅱ(HCⅡ)的作用。这一研究成果对阐明肝素的药理作用，可以说是突破性进展。目前认为：肝素除有抗凝血、抗血栓作用外，还有与抗凝方面无关的生物学活性和药理作用。

2．1抗凝血

以现在的研究和凝血机制理论为基础认为肝素要发挥抗凝作用，除分子结构硫化以外，还需要肝素依赖性抑制因子的辅助，这些因子包括ATⅢ，HCⅡ，APC 抑制物（APCⅠ），其中ATⅢ占80％。

2．2抗血栓

目前认为，血栓形成仍归因于三要素：血液的高凝状态，血管壁损伤和血流

缓慢。

纤维蛋白是静脉血栓中的主要成分，是FⅡa作用于纤维蛋白原的产物。抗血栓治疗的作用机制和主要目的在于抑制已生成的FⅡa和抑制FⅡa的生成。而肝素――ATⅢ复合物可以对抗多个活化的凝血因子而以抗FⅡa和FⅩa作用最强。

2．3降血脂

脂蛋白的代谢是通过受体介导和脂酶完成的。脂酶包括脂蛋白酶(LPL)和肝脂酶(HL)。前者由肝外组织合成，后者由肝细胞产生。两者均定位于血管内皮，与内皮表面附着的硫酸乙酰肝素结合。LPL以水解富含甘油三脂的脂蛋白为主，而HL则主要水解较小的富含胆固醇的脂蛋白，两者对脂蛋白的水解作用则是相辅相成的。

内源性肝素类物质有调控脂蛋白代谢的作用，外源性肝素则加强其作用。注射肝素后，HL激活可在数分钟内达到峰值，LPL活性上升较缓慢，需10－30分钟后才达峰值。

多数报告认为，注射肝素后可使血浆游离脂肪酸增多，低分子肝素则无此作用。

2．4抗补体

早在1929年Ecker和Gross 就发现了肝素的抗补体作用，近年来的研究不仅肯定了这一发现，而且以分子生物学方法阐明了抗补体的作用机制。目前认为，肝素可以作用于补体系统的经典途径，替代途径和调控机制以减轻补体系统

过度激活。在这方面的进一步研究可望开发出新的抗补体药物。

2．5抗炎，抗过敏

40年代，研究已发现肝素有使炎症消退的作用，随后的研究继续证实了这一发现，并且逐渐阐明了其作用机制。可能与下列因素有关：中和多种致炎因子；纤维连接蛋白与肝素结合可增强网内系统（RES）对异物或病原体的吞噬作用和吞饮作用及其分解消化能力；抑制中性多形核白细胞激活，减少氧自由基生成以减轻组织损伤；强的负电荷使其能结合抗原――抗体复合物从而抑制某些病毒对细胞的吸附，渗入和增殖；灭活多种毒素；抗补体作用；改善微循环，增加肌肉组织血流量，抑制脂质过氧化，可减少脂质过氧化物生成，达到镇痛消炎作用。

2．6抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(AS)的形成与多种因素有关，肝素及有关多糖的抗AS活性，已为大多数学者所公认。随着研究工作的深入，目前不仅继续证实了过去的论点，而且从分子生物学，受体学说和细胞动力学的角度阐明了肝素抗AS的作用机制。其作用主要体现在：降血脂；抗血管平滑肌细胞增殖；抗血栓主要；抗补体作用（越来越大的资料表明，补体系统对AS的发生和发展具有重要作用）。

2．7降气道阻力

对于肺科疾患来说，肝素除抗炎、抗过敏活性外，尚有支气管解痉和祛痰作用，因此能降低气道阻力。Cohn以肝素给哮喘患者静脉注射，15分钟后气遏阻力降低50％。Thomas指出肝素能防止血小板释放5—羟色胺等介质，减少支气管痉挛，但要达到这种作用需要大剂量肝素。

肺泡壁富含脂蛋白酶，肝素能使这些酶释放和激活，水解呼吸道粘稠分泌物，以降低痰液粘稠度，同时肺内巨噬细胞增多，故能清除痰液。

2．8利尿作用

其利尿作用在静脉注射后36小时才明显表现出来，4天达到排钠高峰。其作用机制可能是多方面的：阻抑补体系统过度激活，抑制激活的补休分解产物；抗醛固酮，阻抑醛固酮的产生和加速其破坏，血管紧张素是使醛固酮释放的重要刺激素，肝素抑制前者产生，因此认为抗醛固酮作用的产生是间接的；增加肾小球滤膜的负电荷，使白蛋白不易通过，可以减轻尿蛋白。

2．9对多肽生长因子的抑制

细胞间通讯及细胞内信息的传递是生命过程的重要方式。细胞产生的各种信号蛋白分子，通过作用于各自靶细胞的相应受体，引发一系列级联反应，最终产生生物效应。多肽生长因子属于多种信号蛋白分子中的一大类，包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)、神经生长因子(NGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、内皮细胞生长因子(ECGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等，这些生长因子的一个重要特征是与肝素类物质具有亲和性。与受体结合时需要肝素类物质介导。这正是肝素对这类物质进行调控作用的重要机制。

2．10降血压作用

60年代已在动物实验和人体的研究中观察到肝素有降血压作用。1978年，Mandal等对自发性高血压大鼠(SHR)和Golablatt对高血压大鼠应用肝素(200～300U/d，皮下注射)治疗4周，可使其血压降低。这一抗高血压作用的血液动力学特征是总末梢阻力显著降低和心输出量相应增加。其他的研究工作者亦