药物制剂稳定性

注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化 药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶 包装以保证产品质量。
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第二节 药剂稳定性
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2、药物的物理稳定性
（一）晶型转变 稳定性、吸湿性、溶解性
（二）沉淀或结晶 生物利用度
（三）其它 蒸发、升华、吸附、老化等
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使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发 生相互作用。注意适用条件
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4、金属离子
制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、 容器以及操作过程中使用的工具等。
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药物降解公式:
dC/dt=kCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一 级、二级……反应
n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0
n=2，1/C=kt+1/C0
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2、光线 稳定化方法： 避光操作、包装与贮存
对光敏感的药物制剂，制备过程中要避 光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。
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3、空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物）
稳定化方法： 除氧,加入抗氧剂
（1）排除氧气
溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
第一节 概述
（一）意义 药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。 稳定系指药物在体外的稳定性。
药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到 使用期间保持质量稳定的程度。
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药物制剂稳定性包括三方面
1、化学稳定性：
药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或 效价）、色泽产生变化。
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3、药物的微生物稳定性
水溶液、特别是含糖、蛋白质 等物质易于微生物的生长。
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4、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
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《中国药典》规定硫酸阿托品注射液的pH 3.5~5.5； 盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右
一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
充惰性气体饱和溶液。
容器中：
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充惰性气体（注射剂充CO2、N2），
抽真空（固体制剂）。
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3、空气（氧气）
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等
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3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
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6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
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3、表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的
增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一
层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而
增加药物的稳定性。
两亲性药物(如水杨酸)
极性药物(如对羟基苯甲酸) 非极性药物(如苯、甲苯)
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（二）外界因素（环境）
第二节 药剂稳定性
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第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、 表面活性剂、辅料。
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
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（一）处方因素的影响及解决措施
1、pH的影响
水解和氧化反应，都易受溶液H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为lgK=lgKH+ - pH 以lgk对pH作图，
1、温度
温度，反应速度，根据Van’t Hoff规则，温 度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。
稳定化方法：
降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺
对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体 剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥， 无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品 质量。
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（一）水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯）
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，
灭菌后pH下降，有水解
COOH
COOH
OCOCH
3
+ HO
2
→
OH ＋ CH 3C O OH
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（一）水解反应
如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱 性溶液中容易水解，其水解过程如下：
R1 CO N C OH + 5NaOH
R2 CO NH
R1 COONa +2NH3 + 2Na2CO3
R2
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（二）氧化反应
药物的氧化作用与化学结构有关
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）
烯醇类（维生素C）
碳-碳双键的药物（维生素A或D）；
芳胺类（如磺胺嘧啶钠）
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（一）处方因素的影响及解决措施
2、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同； 溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：
lgK = lg K - k′ZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分
解速度。
如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇 等非水溶剂
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第二节 药剂稳定性
2、物理稳定性：
物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分 层、片剂崩解度、溶出速度的改变
3、生物学稳定性：
微生物的污染，使产品变质、腐败。
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第二节 药剂稳定性
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1、药物化学稳定性
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
（三）其它 光解，异构化，聚合，脱羧