染色体遗传病
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39
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间期核Y染色质检测： 男性：46，XY Y染色质为阳性，X染色质为阴性。 女性：46，XX Y染色质为阴性，X染色质为阳性。 X、Y染色质在鉴别一个人的性别上有作用，这 种间期细胞核中染色质的性别差异， 称为核性 别（nuclear sex）
�
40
三）性染色体异常综合征
1 、 Klinefelter Syndrome 先天性睾丸发 育 不全症 1942年，Klinefelter首先报道。 1）发病率：1.2/1000 2）体 症：小睾丸，曲细精管玻璃样变，不能 产生精子，无 生 育 能 力 ， 男 性 副 性 征 发 育 差，25%的患者有男性乳房发育，身高，修长。 （180～190cm，1/50，190～200cm，1/10）。
第三节 染色体病
一、 染色体异常的临床后果
1、自发流产 50% 在流产儿中进行染色体研究表明，大约 在流产儿中进行染色体研究表明，大约50% 或更多的自发流产儿有严重的染色体异常。 几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某 X染色体、 13 、18 、14 、 些染色体的改变。如 些染色体的改变。如X 染色体、13 13、 18、 14、 。 和21 21。 包括三体性、三倍体、四倍体、及单倍体 等。
45
2、Turner Syndrome 先天性卵巢发育不全症
1938年，Turner首先报道。 1 1）发病率： ）发病率： ）发病率：0.2/1000 0.2/1000 0.2/1000～ ～0.4/1000( 0.4/1000(新 新 生女婴 ),流产儿中约 7.5%.
46
2）体
�
症：
表型女性，身 体矮小 (1.2~1.4m),女 性副性征发育 差，50%患者 有颈璞,肘外翻, 小下颌,错咬合, 性腺发育不全, 原发性闭经,无 生育能力。
�
性染色体异常综合征 是指人类 性染色体X和Y的结构和数目异常所 引起的疾病。这类疾病共同的临床 特征为性发育不全或两性畸形。
30
（一）性别决定与性染色质
�
1、性别决定 人类的性别是由细胞中性染色体决定 的。 46,XX X 46,XY
减数分裂
23,X 46,XX 女 1
23,X源自文库
23,Y 46,XY 1 男
�
32
2、X染色质 （ X-chromatin）
1949年，加拿大细胞学家Barr 等人，在 雌猫神经原细胞核中发现一种浓缩小体， 但在雄猫中看不到这种结构。 进一步研究发现，除猫以外，其它雌 � 性哺乳动物（包括人类）也同样存在这种 显示性别差异的结构，称为 Barr小体，既 X染色质。 正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内 � 缘有一个染色较深，约为 1微米大小的椭 圆形小体，既 X染色质 。
�
23
� 3)核型： � （1）47，XX（XY），+13 � （2）46，XX（XY）/47，XX
（XY），+13 ，10%。 � （3）易位型， 46，XX（XY）， -14，+t（13q；14q）。
24
Patau综合征
1960年，Patau 首先描述该病的体征。
25
26
� 4）原因： � （1）减数分裂不分离， � （2）体细胞不分离， � （3）双之一是平衡易位携带者。
1/800 ，1.25‰，以 10 亿人口计， 1）发病率： ）发病率：1/800 1/800， ，以10 10亿人口计， 亿=125 万。 1.25‰x10 x10亿 =125万。 ：智力发育不全，发育迟缓，面容呆 2）体征 ）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆 滞，眼 距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁 平，张口伸 舌，流涎水缺乏抽象的思维能 力，只会发单音节。 常伴有四肢、五官、内脏、 皮肤等方面的异常。 50% 患者伴有先天性心脏 50%患者伴有先天性心脏 病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于 20 倍。 常人 常人20 20倍。 ∠atd 400，患 皮肤纹理变异： 手掌 正常人 正常人∠ 者∠atd 60 ～700 ，脚趾 胫侧弓型纹 60～ 实验室检查： SOD-1 酶活性 增加 50% 实验室检查：SOD-1 SOD-1酶活性 增加50%
22
2、Patau’s Syndrome 13-三体综合征
1960 年 Patau 等 首 先 描 述 ， 故 称 为 Patau综合征， � 1）发病率： 1/25000 � 2）临床表现 ； 小头畸形，前额、前脑 发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭 裂，耳位低，耳廓畸形， 80%伴有先天 性心脏病，男性伴有隐睾，女性半数 为双角子宫，卵巢发育不良，指弓形 纹多，通贯手， atd角大等。
27
4、部分单体综合征
部分单体较为常见，如 5p-综合征。 1）发病率 ：1/50 000 2）体 征：哭声象猫，圆脸，眼距宽，智 力底下， 20%患先天性心脏病。 3）核 型：46，XX（XY），del（5） （p14-15 ） 4）原 因：i 新突变 ii 双亲之一是平衡易位携带 者。
�
28
5p-综合征
�
34
莱昂（Lyon） 假说
�
其要点如下： 1、正常女性的两条X染色体中，只有一条具有转 录活性，另一条无转录活性，在间期细胞核中呈 异固缩状态，形成一个约为 1微米大小贴近核膜内 缘的浓小体，称X染色质或Barr小体。 正是因为这样，男、女细胞中 X染色体上的连锁 基因产物在数量上保持平衡，称为剂量补偿。 一个细胞中无论有几条 X染色体，只有一条有货 具有活性，其它均以X染色质形式存在。 因此，一个细胞中含有的 X染色体数等于X染色 质数+1。
�
9
4）原因（遗传学 ）
1） 减数分裂不分离，母95% （辐射，甲 状腺疾病，传染性肝炎） � 2）卵裂过程中不分离（ mitosis mitosis） ）——嵌 合体 � 3）双亲之一是平衡易位携带者，核型为： 45 ， XX （ XY ） ， -14 ， -21 ， +t （ 14q ； 21q 21q）。 ）。 � 4 ） 高 龄 孕 妇 危 险 率 增 高 ， 20 岁 ， 1/2000，30岁，1/300，40岁，1/100 ，45 岁，1/50。
47
Turner Syndrome
48
先天性卵巢发育不良体征
49
3) 核
�
型
45，X � 45， X/46 ，XX � 45， X/47,XXX ，嵌合型 ; � 46， X,i(Xq) 。 4）原 因 � 精子发生 中 XY不分离， � 23X+22 → 45， X
4
Down Syndrome
5
Down （唐氏）综合征患者 Down（
6
∠atd 60 ～ 60～ 700
通贯手
7
3）核 型
8
（ 1 ） 47 ， XX （ XY ） ， +21 （ 典 型 的 21-三体，占90% ，几乎都是新发生的突 变）。 � （ 2 ） 46 ， XX （ XY ） /47 ， XX （ XY ） ， +21 嵌合型（轻） � （ 3 ） 46 ， XX （ XY ）， -14 ， +t （ 14q ； 21q） 14/21易位型
36
莱昂（Lyon） 假说
X染色质
37
需要说明的问题
� � � � � 1）如果一个有缺失的 X染色体，优先失活； 2 ）常染色体和X 染色体平衡易位的个体中，正 常的X染色体优先失活； 3 ） Xchr上的 Gene不全部失活，约 1/3 的 gene逃 避失活，已知>16个基因逃避失活； 4 ）体细胞X 失活是永久的，但在生殖细胞发育 中，失活是可逆的； 5）C 中只有一条X染色体有活性，其他均以失活 状态存在。
�
18
3)核型： � （1）47， XX（ XY ），+18 ， 80%。 � （ 2 ） 46 ， XX （ XY ） /47 ， XX （ XY ） ， +18，10%。 � （3）易位型。
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19
Edward综合征
1960年，Edward首先描述该病的体征。
20
21
4、原
因：
(1)减数分裂不分离， （2）体细胞不分离， （ 3）双之一是平衡易位携带者。
�
33
正常女性有两条 X染色体，男性只有一 条X染色体（和一条 Y），X 染色体有数量 差异。那么，位于 X染色体上的基因产物 是否存在差异昵？为什么只有女性才有 X 染色质而男性没有？为什么某一种 X连锁 的突变基因纯合子女性的病情并不比半 合子的男性严重？ � 1961 1961年，英国的遗传学家 年，英国的遗传学家 Mrry Lyon Lyon等 等 四人，根据各自的实验提出了 X染色体失 活假说，后称为 Lyon 假说 ，来解释上述 问题。
:
31
性别是由精子中 X染色体和Y染色体决 定的。Y染色体在性别决定中起主导作 用，由于 Y染色体的短臂上有一个睾丸决 定因子（ TDF）基因，定位于 Yp11.3 ，只 要有Y染色体并且有 TDF因子存在，无论 有几条X染色体都将有睾丸的发育。 近来研究表明， SRY（Y染色体性别 � 决定区）是 TDF的最佳候选基因，与睾丸 发育的启动相关。
35
莱昂（Lyon） 假说
� � �
2、异固缩的X染色体可来自父亲，也可来自母 亲，失活是随机的。 3、异固缩发生在胚胎发育的早期（人胚第 16 天），此后分裂产生的细胞中持续存在。 Lyon假说解释了许多遗传现象，但有一些现象 不能解释，如：45，X---Turner综合征。 47，XXY—klinefelter综合征。
41
先天 性睾 丸发 育不 全症 体征
42
体 征
先天性睾丸发育不全症
43
3）核
47，XXY， � 48，XXXY， � 嵌合型 46，XY/47，XX （一恻睾丸正常， 可育）。
�
型：
44
4）原
�
因：
卵子发生中 XX染色体不分离 XX Y
XXY 47 ，XXY � 精子发生 中 XY不分离 X XY XXY 47 ，XXY
1
2、出生缺陷
染色体异常的第二大临床后果是出生 缺陷，染色体的改变不同，临床表现也 不尽相同。 � 但普遍的特点是： 生长发育迟缓 （growth retardation ） 智力低下 （mental retardation ） 和特征性异常体征 （specific somatic abnormalities ）。
�
10
11
12
：产前诊断 5）诊断 诊断： 出生后诊断 ：细胞遗传学－染色体分析 方法 方法：细胞遗传学－染色体分析 FISH 分子细胞遗传学－ 分子细胞遗传学－FISH PCR ， 分子生物学－ 分子生物学－PCR PCR， Southern Blot 等。
13
羊膜腔穿刺、取绒毛
细胞遗传学
年Lejeune 首先发现。 1963年 Lejeune首先发现。 �1963 �主要症状：似猫叫样哭 声、特殊面容、智力低 下。 5号染色体短臂 病因：5 �病因： 部分缺失。 �核型： 46, XX(XY),del(5)(p15.1) 46,XX(XY),del(5)(p15.1)
29
三、性染色体异常综合征
�
2
二、常染色体病
� 1、Down
综合征
� 1866年，英国医生Langdon
Down 首先 描述该病的体征，以其名命名，故称 Down syndrome 。法国的细胞遗传学 家Lejeune 证实，核型中多了一条G组 染色体，后来证明是21 号，故称为 21-三体syndrome。
3
� �
� �
分子遗传学
14
染色体分析
15
21 三体 FISH 诊断 21三体 三体FISH FISH诊断
16
Down 综合征的分子学诊断方法 Down综合征的分子学诊断方法
17
2、Edward Syndrome 18-三体综合征
1960 年 Edward 等 首 先 描 述 ， 故 称 为 Edward 综合征， 18号染色体三体—18 三 体。 � 1）发病率 ：1/3500 ～ 8000 （占新生儿） � 2 ）临床表现 ）临床表现：生长发育障碍，耳廓畸 ：生长发育障碍，耳廓畸 形，耳位低，小下颌，特殊握拳式。
38
3、Y染色质 （chromatin）
正常男性的间期细胞用荧光染料染色 后，在细胞核内显示一个直径约为0.3 微 米的强荧光小体，称为 Y染色质。 Y染色质是 Y染色体长臂末端部分异染色 � 质区 , 被荧光染料着色所发出的荧光。这 是 Y染色体特有的，女性细胞中不存在。 Y 染色质数目 =Y染色体数目。
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间期核Y染色质检测： 男性：46，XY Y染色质为阳性，X染色质为阴性。 女性：46，XX Y染色质为阴性，X染色质为阳性。 X、Y染色质在鉴别一个人的性别上有作用，这 种间期细胞核中染色质的性别差异， 称为核性 别（nuclear sex）
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三）性染色体异常综合征
1 、 Klinefelter Syndrome 先天性睾丸发 育 不全症 1942年，Klinefelter首先报道。 1）发病率：1.2/1000 2）体 症：小睾丸，曲细精管玻璃样变，不能 产生精子，无 生 育 能 力 ， 男 性 副 性 征 发 育 差，25%的患者有男性乳房发育，身高，修长。 （180～190cm，1/50，190～200cm，1/10）。
第三节 染色体病
一、 染色体异常的临床后果
1、自发流产 50% 在流产儿中进行染色体研究表明，大约 在流产儿中进行染色体研究表明，大约50% 或更多的自发流产儿有严重的染色体异常。 几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某 X染色体、 13 、18 、14 、 些染色体的改变。如 些染色体的改变。如X 染色体、13 13、 18、 14、 。 和21 21。 包括三体性、三倍体、四倍体、及单倍体 等。
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2、Turner Syndrome 先天性卵巢发育不全症
1938年，Turner首先报道。 1 1）发病率： ）发病率： ）发病率：0.2/1000 0.2/1000 0.2/1000～ ～0.4/1000( 0.4/1000(新 新 生女婴 ),流产儿中约 7.5%.
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2）体
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症：
表型女性，身 体矮小 (1.2~1.4m),女 性副性征发育 差，50%患者 有颈璞,肘外翻, 小下颌,错咬合, 性腺发育不全, 原发性闭经,无 生育能力。
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性染色体异常综合征 是指人类 性染色体X和Y的结构和数目异常所 引起的疾病。这类疾病共同的临床 特征为性发育不全或两性畸形。
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（一）性别决定与性染色质
�
1、性别决定 人类的性别是由细胞中性染色体决定 的。 46,XX X 46,XY
减数分裂
23,X 46,XX 女 1
23,X源自文库
23,Y 46,XY 1 男
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2、X染色质 （ X-chromatin）
1949年，加拿大细胞学家Barr 等人，在 雌猫神经原细胞核中发现一种浓缩小体， 但在雄猫中看不到这种结构。 进一步研究发现，除猫以外，其它雌 � 性哺乳动物（包括人类）也同样存在这种 显示性别差异的结构，称为 Barr小体，既 X染色质。 正常女性的间期细胞核中紧贴核膜内 � 缘有一个染色较深，约为 1微米大小的椭 圆形小体，既 X染色质 。
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� 3)核型： � （1）47，XX（XY），+13 � （2）46，XX（XY）/47，XX
（XY），+13 ，10%。 � （3）易位型， 46，XX（XY）， -14，+t（13q；14q）。
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Patau综合征
1960年，Patau 首先描述该病的体征。
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� 4）原因： � （1）减数分裂不分离， � （2）体细胞不分离， � （3）双之一是平衡易位携带者。
1/800 ，1.25‰，以 10 亿人口计， 1）发病率： ）发病率：1/800 1/800， ，以10 10亿人口计， 亿=125 万。 1.25‰x10 x10亿 =125万。 ：智力发育不全，发育迟缓，面容呆 2）体征 ）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆 滞，眼 距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁 平，张口伸 舌，流涎水缺乏抽象的思维能 力，只会发单音节。 常伴有四肢、五官、内脏、 皮肤等方面的异常。 50% 患者伴有先天性心脏 50%患者伴有先天性心脏 病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于 20 倍。 常人 常人20 20倍。 ∠atd 400，患 皮肤纹理变异： 手掌 正常人 正常人∠ 者∠atd 60 ～700 ，脚趾 胫侧弓型纹 60～ 实验室检查： SOD-1 酶活性 增加 50% 实验室检查：SOD-1 SOD-1酶活性 增加50%
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2、Patau’s Syndrome 13-三体综合征
1960 年 Patau 等 首 先 描 述 ， 故 称 为 Patau综合征， � 1）发病率： 1/25000 � 2）临床表现 ； 小头畸形，前额、前脑 发育障碍，无嗅脑，常伴有唇裂腭 裂，耳位低，耳廓畸形， 80%伴有先天 性心脏病，男性伴有隐睾，女性半数 为双角子宫，卵巢发育不良，指弓形 纹多，通贯手， atd角大等。
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4、部分单体综合征
部分单体较为常见，如 5p-综合征。 1）发病率 ：1/50 000 2）体 征：哭声象猫，圆脸，眼距宽，智 力底下， 20%患先天性心脏病。 3）核 型：46，XX（XY），del（5） （p14-15 ） 4）原 因：i 新突变 ii 双亲之一是平衡易位携带 者。
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5p-综合征
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莱昂（Lyon） 假说
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其要点如下： 1、正常女性的两条X染色体中，只有一条具有转 录活性，另一条无转录活性，在间期细胞核中呈 异固缩状态，形成一个约为 1微米大小贴近核膜内 缘的浓小体，称X染色质或Barr小体。 正是因为这样，男、女细胞中 X染色体上的连锁 基因产物在数量上保持平衡，称为剂量补偿。 一个细胞中无论有几条 X染色体，只有一条有货 具有活性，其它均以X染色质形式存在。 因此，一个细胞中含有的 X染色体数等于X染色 质数+1。
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4）原因（遗传学 ）
1） 减数分裂不分离，母95% （辐射，甲 状腺疾病，传染性肝炎） � 2）卵裂过程中不分离（ mitosis mitosis） ）——嵌 合体 � 3）双亲之一是平衡易位携带者，核型为： 45 ， XX （ XY ） ， -14 ， -21 ， +t （ 14q ； 21q 21q）。 ）。 � 4 ） 高 龄 孕 妇 危 险 率 增 高 ， 20 岁 ， 1/2000，30岁，1/300，40岁，1/100 ，45 岁，1/50。
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Turner Syndrome
48
先天性卵巢发育不良体征
49
3) 核
�
型
45，X � 45， X/46 ，XX � 45， X/47,XXX ，嵌合型 ; � 46， X,i(Xq) 。 4）原 因 � 精子发生 中 XY不分离， � 23X+22 → 45， X
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Down Syndrome
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Down （唐氏）综合征患者 Down（
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∠atd 60 ～ 60～ 700
通贯手
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3）核 型
8
（ 1 ） 47 ， XX （ XY ） ， +21 （ 典 型 的 21-三体，占90% ，几乎都是新发生的突 变）。 � （ 2 ） 46 ， XX （ XY ） /47 ， XX （ XY ） ， +21 嵌合型（轻） � （ 3 ） 46 ， XX （ XY ）， -14 ， +t （ 14q ； 21q） 14/21易位型
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莱昂（Lyon） 假说
X染色质
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需要说明的问题
� � � � � 1）如果一个有缺失的 X染色体，优先失活； 2 ）常染色体和X 染色体平衡易位的个体中，正 常的X染色体优先失活； 3 ） Xchr上的 Gene不全部失活，约 1/3 的 gene逃 避失活，已知>16个基因逃避失活； 4 ）体细胞X 失活是永久的，但在生殖细胞发育 中，失活是可逆的； 5）C 中只有一条X染色体有活性，其他均以失活 状态存在。
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3)核型： � （1）47， XX（ XY ），+18 ， 80%。 � （ 2 ） 46 ， XX （ XY ） /47 ， XX （ XY ） ， +18，10%。 � （3）易位型。
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Edward综合征
1960年，Edward首先描述该病的体征。
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21
4、原
因：
(1)减数分裂不分离， （2）体细胞不分离， （ 3）双之一是平衡易位携带者。
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正常女性有两条 X染色体，男性只有一 条X染色体（和一条 Y），X 染色体有数量 差异。那么，位于 X染色体上的基因产物 是否存在差异昵？为什么只有女性才有 X 染色质而男性没有？为什么某一种 X连锁 的突变基因纯合子女性的病情并不比半 合子的男性严重？ � 1961 1961年，英国的遗传学家 年，英国的遗传学家 Mrry Lyon Lyon等 等 四人，根据各自的实验提出了 X染色体失 活假说，后称为 Lyon 假说 ，来解释上述 问题。
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31
性别是由精子中 X染色体和Y染色体决 定的。Y染色体在性别决定中起主导作 用，由于 Y染色体的短臂上有一个睾丸决 定因子（ TDF）基因，定位于 Yp11.3 ，只 要有Y染色体并且有 TDF因子存在，无论 有几条X染色体都将有睾丸的发育。 近来研究表明， SRY（Y染色体性别 � 决定区）是 TDF的最佳候选基因，与睾丸 发育的启动相关。
35
莱昂（Lyon） 假说
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2、异固缩的X染色体可来自父亲，也可来自母 亲，失活是随机的。 3、异固缩发生在胚胎发育的早期（人胚第 16 天），此后分裂产生的细胞中持续存在。 Lyon假说解释了许多遗传现象，但有一些现象 不能解释，如：45，X---Turner综合征。 47，XXY—klinefelter综合征。
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先天 性睾 丸发 育不 全症 体征
42
体 征
先天性睾丸发育不全症
43
3）核
47，XXY， � 48，XXXY， � 嵌合型 46，XY/47，XX （一恻睾丸正常， 可育）。
�
型：
44
4）原
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因：
卵子发生中 XX染色体不分离 XX Y
XXY 47 ，XXY � 精子发生 中 XY不分离 X XY XXY 47 ，XXY
1
2、出生缺陷
染色体异常的第二大临床后果是出生 缺陷，染色体的改变不同，临床表现也 不尽相同。 � 但普遍的特点是： 生长发育迟缓 （growth retardation ） 智力低下 （mental retardation ） 和特征性异常体征 （specific somatic abnormalities ）。
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：产前诊断 5）诊断 诊断： 出生后诊断 ：细胞遗传学－染色体分析 方法 方法：细胞遗传学－染色体分析 FISH 分子细胞遗传学－ 分子细胞遗传学－FISH PCR ， 分子生物学－ 分子生物学－PCR PCR， Southern Blot 等。
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羊膜腔穿刺、取绒毛
细胞遗传学
年Lejeune 首先发现。 1963年 Lejeune首先发现。 �1963 �主要症状：似猫叫样哭 声、特殊面容、智力低 下。 5号染色体短臂 病因：5 �病因： 部分缺失。 �核型： 46, XX(XY),del(5)(p15.1) 46,XX(XY),del(5)(p15.1)
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三、性染色体异常综合征
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二、常染色体病
� 1、Down
综合征
� 1866年，英国医生Langdon
Down 首先 描述该病的体征，以其名命名，故称 Down syndrome 。法国的细胞遗传学 家Lejeune 证实，核型中多了一条G组 染色体，后来证明是21 号，故称为 21-三体syndrome。
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分子遗传学
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染色体分析
15
21 三体 FISH 诊断 21三体 三体FISH FISH诊断
16
Down 综合征的分子学诊断方法 Down综合征的分子学诊断方法
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2、Edward Syndrome 18-三体综合征
1960 年 Edward 等 首 先 描 述 ， 故 称 为 Edward 综合征， 18号染色体三体—18 三 体。 � 1）发病率 ：1/3500 ～ 8000 （占新生儿） � 2 ）临床表现 ）临床表现：生长发育障碍，耳廓畸 ：生长发育障碍，耳廓畸 形，耳位低，小下颌，特殊握拳式。
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3、Y染色质 （chromatin）
正常男性的间期细胞用荧光染料染色 后，在细胞核内显示一个直径约为0.3 微 米的强荧光小体，称为 Y染色质。 Y染色质是 Y染色体长臂末端部分异染色 � 质区 , 被荧光染料着色所发出的荧光。这 是 Y染色体特有的，女性细胞中不存在。 Y 染色质数目 =Y染色体数目。