培美曲塞二钠的合成工艺
培美曲塞二钠的合成路线
作用 机 制 主要 是 与 细 菌 蛋 白 分 子 中 的 氨 基 、 基 、 基 或 巯 羟 酚 基 中 的 活 泼 氢 原 子 起 加 成反 应 生 成 羟 乙基 衍 生 物 ， 细 菌 代 使 谢受阻而产生不可逆的杀灭作用。 ２ ４ ２混合 气 体 防 霉 ： 氧 乙 烷 是 一 种 低 沸 点 （３ ｌ℃ ） ．． 环 １ ～ ４ 的 有 机 溶剂 。有 易 燃 易爆 的 危 险 。应 用环 氧 乙 烷 混 合 气体 可 克 服 上 述 缺点 。它 是 由 环 氧 乙 烷 与 氟 里 昂 按 国 际 通 用 配 方 组 成 。具有 杀菌 效 果 可靠 、 全 、 作 简便 等 优点 。 安 操 ２５ 。 ｏ ． Ｃ 一７射线 辐 射 技 术 采 用 Ｃ —７射 线 对 中 药 材 、 。０ 炮
摘 要 ： 美 曲 塞二 钠 是 唯 一 治疗 恶性 胸 膜 间皮 瘤 （ Ｍ） 药物 。本 文 根 据 不 同的 原 料 和 中 间体 ， 过 图表 形 式 归 纳 了培 培 ＭＰ 的 通
美 曲塞 二 钠 的合 成 路 线 。
关 键 词 ：培 美 曲 塞二 钠
抗 叶酸 剂
合 成
中 图分 类 号 ：Ｑ ６ ． １ 文 献 标 识 码 ： 文 章 编 号 ：６ ２ ７ ８ ２ ０ ）３ １４ ３ Ｔ ４ ０ ３ Ａ １７ —７ ３ （０ ７ ０ －０ ７ —０
维普资讯
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齐鲁 药 事 Ｑｉ ｈｒ ａ ｕｉｌ ｆａｒ２ ０ ｏ ２ Ｎｏ３ ｌ Ｐ ａｍ ｃ ｔａ Ａｆｉ ０ ７Ｖ １ ６， ． ｕ ｅ ｃ ｓ ． 到杀虫 、 防虫 、 霉 的 目的 。具 有 保 存 药 材 色 泽 、 色 、 质 防 皮 品 等 作 用 ， 一 种科 学 而 经 济 的养 护方 法 。 是 ２ ４ 体 灭 菌 主 要 是 指 环 氧 乙 烷 防 霉 技 术 及 混 合 气 体 防 霉 ．气
培美曲塞二钠的合成
培美曲塞二钠的合成培美曲塞二钠（Pemetrexed disodium）是一种化学药物，常用于治疗非小细胞肺癌和结直肠癌。
以下是培美曲塞二钠的合成过程：1. 将5-甲氧基-2-甲基-4-氨基咪唑（Methyl 5-methoxy-2-methyl-4-aminoimidazole-1-carboxylate）和2,2-二-苯酚乙腈（2,2-Diphenylethylamine）在二氯甲烷中反应，生成5-甲氧基-2-甲基-4-（2,2-二-苯乙氧基）咪唑（Methyl 5-methoxy-2-methyl-4-(2,2-diphenylethoxy)imidazole-1-carboxylate）。
2. 在4-（2,2-二-苯乙氧基）咪唑中加入二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide，DMSO）和对氨基苯酚（4-Aminophenol），加热至反应溶液温度达到180°C，反应12小时。
反应产物中加入乙腈，结晶得到4-(对-氨基苯氧基)-2,2-二-(2,2-二-苯乙氧基)-3,5-二氢咕嘧啶（4-(4-Aminophenoxy)-2,2-di(2,2-diphenylethoxy)-3,5-dioxo-1,2,3,5-tetrahydrobenzo[g]pteridine-6-carbonitrile）。
3. 将上述产物与叔丁基异氰酸酯（tert-Butyl isocyanate）于丙酮和乙腈的混合溶剂中反应，生成6-（2,2-二-苯乙氧基）-4（4-氨基苯氧基）-7,12-二氮杂[1,2,4]三唑-5-羧酸酯（6-(2,2-Diphenylethoxy)-4-[(4-aminophenoxy)carbonyl]-7,12-dihydro-7,12-dioxo-1H-5,6,11-triaza-benzo[g]pteridine-2-carbonyl chloride）。
该反应需要适当的催化剂和温度。
注射用培美曲塞二钠说明书
核准日期：修改日期：注射用培美曲塞二钠说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：注射用培美曲塞二钠英文名称：Pemetrexed Disodium for Injection汉语拼音：Zhusheyong Peimeiqusai Erna【成份】培美曲塞二钠化学名称：L-谷氨酸，N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-,二钠盐，2.5水合物化学结构式：分子式：C20H19N5Na2O6•2.5H2O分子量：516.43辅料包括：甘露醇、盐酸、氢氧化钠【性状】本品为白色至淡黄色或微黄绿色的冷冻干燥固体。
【适应症】非小细胞肺癌本品与顺铂联合，适用于局部晚期或者转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的一线化疗。
本品单药适用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后未出现进展的局部晚期或转移性的非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的维持治疗。
本品单药适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的治疗。
不推荐本品在以组织学为鳞状细胞癌为主的患者中使用。
恶性胸膜间皮瘤本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
【规格】以C20H21N5O6计，（1）100mg （2）500mg【用法用量】本品必须在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。
本品只能用于静脉输注。
其溶液的配制必须按照“静脉输注溶液的配制”的说明进行。
本品与顺铂联用：非鳞状细胞型非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤本品的推荐剂量为500 mg/m2体表面积（BSA），静脉输注10分钟以上。
每21天为一周期，在每周期的第1天给药。
顺铂的推荐剂量为75 mg/m2BSA，静脉输注时间应超过2小时，应在21天周期的第1天培美曲塞给药结束约30分钟后再给予顺铂。
接受顺铂治疗之前和/或之后要有适宜的水化方案（具体给药建议可参见顺铂说明书）。
本品单独用药：非鳞状细胞型非小细胞肺癌对于既往接受过化疗的非小细胞肺癌患者，本品的推荐剂量为500 mg/m2 BSA，静脉输注10分钟以上。
培美曲塞二钠
培美曲塞二钠培美曲塞二钠,Pemetrexed disodium;Alimta.生产厂家：济南中科一通化工有限公司中文化学名：N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二钠英文化学名：N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamic acid disodium salt结构式：分子式：C20H19N5Na2O6 分子量：471.37用途：治疗非小细胞肺癌的二线药物质量标准：企标,含量99%以上药品介绍【作用机制】Alimta是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药物，它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。
体外试验显示，Alimta可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。
【药代动力学】主要经尿清除。
在肾功能正常的患者（肌苷清除率为90 ml/min），Alimta的系统清除率为91.8 ml/min。
与顺铂、叶酸、维生素B12联合应用时不影响Alimta的药代动力学。
特殊人群：在26至80岁之间，未发现年龄对Alimta的代谢有影响。
无儿童相关资料。
药物代谢无性别差异。
肝功能障碍者，升高的AST、ALT、胆红素不影响Alimta的代谢。
【适应症】Alimta联合顺铂一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。
单药二线治疗非小细胞肺癌。
【禁忌症】Alimta禁用于有严重培美曲唑过敏史的患者【不良反应】主要不良反应为骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。
还有发热、感染、口腔炎/咽炎、皮疹/脱皮。
对怀孕妇女可影响胎儿。
培美曲塞二钠项目推荐报告一、项目简介：培美曲塞二钠（一）简介中文名称：培美曲塞二钠英文名：Pemetrexed国外商品名：Alimta(礼来公司上市)曾用名：MTA，LY231514类别：化药3.1类剂型：原料+粉针规格：500mg/瓶已批准和正进行临床试验的适应症：批准[美国，适应症为恶性胸膜间皮瘤（和顺铂联用）；（美国，适应症为非小细胞肺癌）；Ⅲ期临床（美国，适应症为乳腺癌和结肠癌）；Ⅱ期临床（美国、英国、加拿大、西班牙等多个国家，适应症为乳腺癌、结肠癌、膀胱癌等多种实体肿瘤。
注射用培美曲塞二纳使用说明书
注射用培美曲塞二钠说明书成份本品主要成分是培美曲塞二钠，其化学名称为:N—[4-［2-（2—氨基-4，7—二氢—4—氧代-1H—吡咯［2，3-d］嘧啶—5—基)乙基］苯甲酰］—L—谷氨酸二钠二倍半水合物。
化学结构式为：分子式：C20H19N5Na2O6·2.5H2O分子量:516.41辅料名称：甘露醇。
性状本品为类白色或淡黄色疏松块状物或粉末。
适应症适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤.规格0.2g(按C20H19N5Na2O6计）。
用法用量培美曲塞应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用.培美曲塞只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照“静脉滴注溶液配制”的说明进行。
［u]恶性胸膜间皮瘤：［/u］培美曲塞联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m［sup]2［/sup],滴注10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/m[sup］2［/sup］滴注超过2小时，应在培美曲塞给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。
接受顺铂治疗要有水化方案.具体可参见顺铂说明书。
［u］预服药物：[/u]皮质类固醇—- 未预服皮质类固醇药物的患者，应用培美曲塞皮疹发生率较高。
预服地塞米松（或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。
给药方法：地塞米松4mg，口服，每日2次,培美曲塞给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天.维生素补充-—为了减少毒性反应，培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。
服用时间：第一次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期,在最后1次培美曲塞给药后21天可停服.患者还需在第一次培美曲塞给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次,以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行。
叶酸给药剂量：350～1000μg，常用剂量400μg；维生素B12剂量1000μg。
（参见【注意事项】项下的“警告”部分）。
培美曲赛二钠-齐鲁
－ 27％ 10％ 13％ 4％ 21％ 4％ 1％ 16 P＝0.002 P<0.001 PC组显著高于GC组 PC组显著低于GC组 P≤0.001
培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究
1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive
培美曲塞：超强抑制活性FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半 衰期延长 培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨酸 化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度 多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制 活性增加
6
培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性
基]苯氧基]-L-谷氨酸 (培美曲塞)
培美曲塞的作用机制
同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶 1.胸核苷酸合成酶(TS) 2.二氢叶酸还原酶（DHFR ） 3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）
3
培美曲塞的作用机制 力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用
赛珍
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晚期NSCLC治疗方案
一线治疗：
含铂二联方案+贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移） 含铂二联方案 培美曲塞 多西他赛 吉非替尼 埃罗替尼 埃罗替尼 吉非替尼
二线治疗
三线治疗
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – v.2.2006
比较，患者在生活质量指标方面没有差别，但不良反应明显较轻，
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
矿产
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
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矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。