乙酰胆碱及其受体:认知与学习能力之源
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乙酰胆碱及其受体:认知与学习能力之源
(一)Ach的分布、合成及代谢
乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)是脑内基底节等部位神经元的主要神经递质。在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的作用下,由胆碱和乙酰辅酶A合成。与突触后膜胆碱能受体结合发挥作用后,被胆碱酯酶(AchE)水解而失去活性。
(二)Ach受体及其亚型
胆碱能受体有两种类型:毒蕈碱样受体(M受体)和烟碱样受体(N受体)。脑内胆碱能受体大多为M受体,N受体不足10 %。M受体为G蛋白偶联受体,由
单一肽链组成,含7个跨膜区。M受体目前已克隆出5种亚型(M
l ~M
5
)。在中枢
神经系统内,M
1、M
3
和M
4
受体主要位于大脑皮质和海马,可能介导Ach对学习和
记忆的作用。纹状体内大量的M
1和M
4
受体可能参与锥体外系运动功能的调节。
基底前脑的M
2
受体可能作为自身受体控制Ach的合成和释放。N受体为配体门控
离子通道受体。N受体按表达部位的不同又分为神经元N
1受体和骨骼肌N
2
受体。
目前对脑内N受体的功能了解甚少。多数脑区的N受体可能与烟碱的强化效应和增强认知功能有关。
(三)Ach及其受体与精神药物
中枢Ach主要参与觉醒、学习记忆和运动调节,尤其与阿尔茨海默病(AD)密切相关。
AD患者的记忆丢失与胆碱能神经系统的退行性变有关。AD患者脑内由Meyncrt基底核投射到大脑皮质的胆碱能神经细胞有明显脱落,神经元丢失的程度与学习记忆障碍的程度呈正相关。由于胆碱能神经受损,患者大脑皮质的ChAT 活性显著降低。目前临床应用的治疗AD的药物大多为中枢拟胆碱药,如胆碱酯酶抑制剂他克林、石杉碱甲、加兰他敏、多奈哌齐等,通过间接增强胆碱能活性治疗及改善痴呆患者的认知功能缺损。毒扁豆碱也有改善学习记忆能力的效果。
帕金森病患者纹状体内多巴胺含量减少,导致Ach与多巴胺两系统功能的平衡失调,Ach能神经功能相对亢进。M受体拮抗剂,如苯扎托品和苯海索,可用于治疗帕金森病,也可用于治疗抗精神病药导致的帕金森病样症状,但可加重迟发性运动障碍。
阻断M受体可产生多种抗胆碱能副作用(即阿托品样效应),如口干、便秘、排尿困难、心动过速、视物模栅、记忆障碍等。也可产生镇静作用,剂量过大则导致谵妄。具体描述如下:
1.精神系统
(1)损害认知:乙酰胆碱能改善认知功能。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应,通过激动腺苷受体而减退注意、记忆、学习和自我照顾能力。
(2)镇静和谵妄:乙酰胆碱在网状上行激活系统引起警醒,抗精神病药和三环抗抑郁药通过抗胆碱能而引起镇静效应,改善失眠。剂量过大时引起谵妄,在老年或脑器质性精神障碍病人中尤为如此。
(3)抗抑郁:证据是毒扁豆碱激动胆碱,致抑郁。有文献表面,抗胆碱能可抗抑郁。
2.神经和内分泌系统
(1)缓解锥体外系反应:纹状体多巴胺能抑制肌张力,而乙酰胆碱则增加
受体,导致乙酰胆碱能相对肌张力,两者保持平衡,抗精神病药阻断多巴胺D
2
增强,故肌张力增高,表现为急性锥体外系反应;如抗精神病药有抗胆碱能效应,倾向使乙酰胆碱和多巴胺在低水平上重新平衡,缓解急性锥体外系反应,如甲硫哒嗪就是如此。
受体超敏幅度较大,即使不服安坦,(2)加重迟发性运动障碍:有的病人D
2
受体功能也比乙酰胆碱能强,引起肌张力过低,表现为迟发性运动障碍。安坦D
2
抑制乙酰胆碱能,加重了与D
受体的不平衡,故恶化迟发性运动障碍。
2
(3)升高血糖:当迷走神经兴奋时,乙酰胆碱释放增加,刺激胰岛素分泌,降低血糖。氯氮平和奥氮平抗胆碱能,抑制胰岛素分泌,升高血糖,这可能与氯氮平和奥氨平的升高血糖效应有关。
3.五官
(1)视物模糊:眼内两侧的悬韧带将晶状体拉紧,而两束睫状肌收缩的方向与悬韧带拉紧的方向相反。乙酰胆碱促进睫状肌收缩,悬韧带松弛,晶状体凸起,视近物清楚。抗胆碱药麻痹睫状肌,悬韧带绷紧,晶状体拉平,视近物模糊,看远物清楚,称远视眼。视物模糊给老人生活带来不便,易发生跌倒和意外。
(2)闭角性青光眼:房水由后房角分泌,前房角吸收,如果前房角狭窄,房水吸收困难,引起眼压升高,称之为闭角性青光眼。抗精神病药和二环抗抑郁药有抗胆碱能效应,引起虹膜括约肌麻痹,虹膜向四周松弛,使原已狭窄的前房角更加狭窄,恶化闭角性青光眼,故抗精神病药和三环抗抑郁药不得用于闭角性青光眼。
(3)鼻塞:乙酰胆碱引起鼻粘膜血管收缩,抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应,引起鼻粘膜血管舒张和充血,堵塞通气道,引起鼻塞。
4.循环呼吸系统
(1)窦性心动过速:乙酰胆碱能抑制窦房结功能,减慢心率;抗精神病药有抗胆碱能效应,引起窦房结脱抑制性兴奋,表现为窦性心动过速。这在正常人不成问题,但对静止性心肌缺血的病人来说,可能增加心肌耗氧量,加重心肌缺血,引发心绞痛和心肌梗死,故抗精神病药和三环抗抑郁药不宜用于冠心病病人。
(2)气喘:乙酰胆碱引起支气管痉挛和浆液腺分泌,抗精神病药有抗胆碱能效应,引起支气管舒张和浆液腺分泌抑制,虽可改善气喘,但使粘液腺分泌物更加粘稠,恶化支气管炎。
5.消化系统
(1)口干:乙酰胆碱促进唾液分泌,唾液能抑制细菌和念珠菌繁殖,润滑口腔。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应,抑制唾液分泌,从而不能抑制细菌和念珠菌繁殖,引起细菌性腮腺炎和口腔念珠菌病;唾液分泌过少引起口干,口干导致多饮,过度多饮导致水中毒和低钠血症,低钠血症可引起认知障碍和癫痫发作。
(2)胃肠蠕动:乙酰胆碱能增加胃肠蠕动。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应,抑制胃肠蠕动,一方面改善消化性溃疡和肠激惹综合征,二方面引起便秘,当肠蠕动完全抑制时,则引起麻痹性肠梗阻,故抗精神病药和三环抗抑郁药不得用于麻痹性肠梗阻。
6.泌尿系统
(1)尿潴留:乙酰胆碱收缩膀胱逼尿肌,引起排尿。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应,松弛膀胱逼尿肌,引起排尿困难,甚至出现尿潴留,故抗精神病药和三环抗抑郁药不得用于尿潴留。
(2)溢出性尿失禁:在引起尿潴留后,尿液的压力逐渐超过膀胱括约肌的收缩力,尿液部分挤出,表现为尿失禁。但尿液部分排出后,尿液对膀胱壁的压力降低,膀胱括约肌能再次控制尿液流出,尿失禁停止。这种在尿潴留基础上引起的尿失禁,称为溢出性尿失禁。
(3)老年性尿失禁:老人膀胱括约肌松弛,尿液容易流出。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应,松弛膀胱逼尿肌,有改善这种尿失禁的一面;阻断α
受体,松弛膀胱内括约肌,有恶化尿失禁的一面。用于具体病人,看他(或1
她)对哪种效应更敏感。
(4)儿童遗尿症:有两种原因。一种是睡眠过深,不能抑制脊髓反射,膀胱尿液一旦充盈,便反射性排尿;一种是膀胱对尿液充盈过于敏感,稍有充盈便反射性排尿。抗精神病药和三环抗抑郁药有抗胆碱能效应,抑制排尿反射,改善儿童遗尿症。
7.生殖系统