高等有机合成化学 02.2 羰基化合物的缩合反应

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如用苯甲醛和乙酸酐在乙酸钠催化下反应，得到肉桂酸：
香豆素是一个重要的香料。它也是利用这个反应合成的。水 杨醛和乙酸酐在乙酸钠的作用下，一步就得到香豆素，它是 香豆酸的内酯：
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要注意这个内酯是由顺型香豆酸得到的，一般在普尔金反应 中，产物中两个大的基团（HOC6H4－，－COOH）总是处于反 型的，但反型不能产生内酯，因此环内酯的形成可能是促进 产生顺型异构体的一个原因，事实上此反应中也得到少量反 型香豆酸，不能形成内酯。
-
CH3COOC2H5 CH2=C OC2H5 ] OC2H5OCH3COCHCOOC2H5
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CH3COOC2H5 OC2H5 CH3 O-
C2H5O-
[ CH2COOC2H5
-
CH3COOC2H5 CH2=C OC2H5 ] OC2H5O+ C2H5OH
CH2COOC2H5
CH3COCH2COOC2H5
R' R RCH2C CHCR' O
5
羟醛缩合反应特点：
a. 反应可被酸或碱催化。 碱的作用是夺取活泼氢形成碳负离子，提高试剂的活性， 以利于和另一分子醛酮的羰基进行加成而得产物。 碱催化的反应：
CH3CHO OH)CH3CHO -CH2CHO CH3CH(OH)CH2CHO )H O 2 2
1
酸的催化在于使羰基质子化而形成烊盐，从而提高羰基碳 的亲电活性。 酸催化的反应：
CHO C2H5NO2 OMe n C4H9NH2 C6H5CH3 CH=C(CH3)NO2 OMe
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这类反应，有时还需用有机酸才能使反应发生，还可 提高产率，可能是醛或酮先与胺缩合成为亚胺，然后 再与碳负离子加成，如：
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2.2.5
珀金(Perkin)羟醛缩合反应
芳醛和脂肪族酸酐在相应的羧酸盐催化作用下, 生成-芳基丙烯酸类化合物的反应称为 Perkin羟醛缩合反应。 反应需要在较高温度下进行。
C6H5CHCOOC2H5 (C2H5O)2CO C2H5OC6H5CH(COOC2H5)2
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上述酯缩合反应可在分子内进行。1,6-或者1,7-位的二乙 酸酯经此缩合，可分别得到五元和六元环的-酮酯。该反 应又称为狄克曼(Dieckmann)反应。例如，
O COOC2H5 C2H5ONa COOC2H5 O COOC2H5 C2H5ONa COOC2H5 80% COOC2H5 COOC2H5 74-81%
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反应过程中，酸酐在羧酸碱金属盐催化下形成碳负离子。 后者与芳醛发生亲核加成生成一种醇盐。然后发生分 子内的酰基转移并得到-羰氧基衍生物，经与酸酐作 用并消除乙酸基，水解而得产物-芳基丙烯酸。
C 6H 5 (CH3CO)2O CH3COOK CH3COOCCH2O
-பைடு நூலகம்
O OC O O
C6H5CHO H
+ NH2CH3 + C
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2.2.3
酯缩合反应
具有-氢的酯在强碱存在下发生的羟醛缩合反应称为酯缩合 反应或者Claisen缩合反应。 最简单的例子是两分子乙酸乙酯在乙醇钠作用下发生自缩合 反应生成乙酰乙酸乙酯。
CH3COOC2H5 OC2H5 CH3 OCH2COOC2H5 CH3COCH2COOC2H5 C2H5O[ CH2COOC2H5
CHO CH2COO NH2CH3
-
COOpH=5 NCH3 O COONCH3 O 90%
+
CHO H+
+
C O CH2COO COOH
-
请写出机理
NCH3
O COOH
颠茄酮（托品酮）
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具有麻醉功能的古柯碱和假石榴皮碱也是利用曼尼希反应合 成的，
COOCH3 CHO CHO CH2COOCH3 O NCH3 O CH2COOCOOCH3 1) [H] 2)PhCOCl NCH3 OCOPh
ROCH2COOR' CH2COOR' R2C CHCOOR' O CH2 C O
CHCOOR' CH2COOR'
R2C O
R2C CHCOOR' O- CH2 O C OR' R2C=C COOR' CH2COOH
RO
-
R2C=C COOR' H+ CH2COO-
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反应最后生成稳定的羧酸根负离子是该反应能成功的基 础。它使平衡向产物一方移动，高产率地生成产物。即使空 间位阻较大的酮也能顺利地进行该反应，这在其它类型的缩 合中是做不到的。 另外，Stobbe反应能导致一个含取代基的三碳侧链与羰 基碳相连，而其它缩合一般只能导致一个含取代基的二碳碳 链的连接。
同时催化剂改用有机碱如吡啶、六氢吡啶等（氨本身也 能用），由于有足够活泼的氢，因此在弱碱作用下，就可 以产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。 因为使用了弱碱，可以避免醛、酮的自身缩合。 反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去， 此法所用温度较低，产率好。
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反应机理
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在合成上， Knoevenagel反应可用于,-不饱和酸、腈、 硝基化合物的制备。
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2.2.4
克诺文葛尔(Knoevenagel)反应
醛或酮与含活泼氢的化合物在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲 胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到α , 不饱和化合物。
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反应特点
活泼亚甲基化合物需要有两个吸电子基团如－COOR,－CN, －COOH等，－NO2的吸电子能力很强，只需一个就可以了。
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O
OH C6H5
2.2.2
胺甲基化反应
具有活泼氢的化合物与甲醛和胺作用生成胺甲基化产物的反应 称为胺甲基化反应，或称为曼尼希反应(Mannich Reaction)。
反应通常在醇或水溶剂中进行，为了避免副反应，使用仲 胺而不用伯胺作为反应物。
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在弱酸性条件下反应可能的机理是：
H+ -H2O
(C6H5)2CO CH2COOC2H5 t BuOK CH2COOC2H5 t BuOH H
.
C6H5COC=CH2 C2H5
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曼尼希碱的一个特别的用途是生物碱的合成。 将丁二醛、甲胺和3-酮基-1,5-二羧酸钙的混合物在pH 5-7的条 件下放置几天，能以90％的收率得颠茄酮。该反应包括两次曼 尼希反应，最后二元-酮酸自动脱羧而生成产物。而在更早些 时候，曾经获得诺贝尔化学奖的Willstatter则用环庚烷为起始 原料，经历20步反应(每一步产率都在80％以上)而合成颠茄酮。
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交叉酯缩合 都含-氢的两种不同酯之间的缩合可得到四种产 物，缺少适用价值。如果其中一种酯不含-氢， 例如甲酸酯、苯甲酸酯、草酸酯和碳酸酯，则可 获得比较单一的产物。
甲酸酯活性较高，同含有-氢的酯缩合时，一般醇钠就 足以使反应发生。反应结果，-活泼氢被甲酰基取代， 得到-甲酰基酸酯。
HCOOC2H5 FCH2COOC2H5 C2H5OFCHCOOC2H5 CHO
-
H3 C
OCOCH3 C6H5CH CH2COO + (CH3CO)2O C6H5CH CHCOOCOCH3 OCOCH3 OCOCH3 C 6H 5 H H H 2O C 6 H 5 C C C C H COOCOCH3 H COOH
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Perkin反应存在反应温度较高，使用催化剂碱性较强，产 率有时不好等一些缺点，但由于原料便宜，在生产上还是 经常使用，如合成呋喃丙烯酸，是一种医治血吸虫病的药 呋喃丙胺的原料：
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例如：将亚甲基组分首先转变为烯醇的锂盐、酯或硅醚， 然后同羰基组分缩合。由于亚甲基组分的上述衍生物反应 时不会同羰基组分发生组分交换，从而使缩合按指定方向 进行。
O LDA THF,low tem OLi CHO 1) 2) AcOH, H2O O OH
TiCl2 OSi(CH3)3 OHC C6H5 TiCl4 Low Tem O O C6H5 H2O
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草酸酯作为羰基组分进行的缩合，所得产物既是-酮酯又 是-酮酯。因为-酮酯加热时可脱去羰基。该方法提供了 合成-二乙酸酯的方法。 COOC H
C6H5CH2COOC2H5 (COOC2H5)2 C2H5O C6H5CH(COOC2H5)2
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C6H5CHCOCOOC2H5
用碳酸酯作为羰基组分时，不需脱羰就能直接获得取代 的丙二酸酯。
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合成上利用曼尼希反应可在活泼亚甲基上引入胺甲基。 后者能进行多种类型的转变，从而广泛用作合成的原料 或中间体。这类应用中最普遍的是,-不饱和羰基化合 物的制备。如：
C6H5COCH2CH2CH3 (HCHO)3 (CH3)2NH2 Cl-
.
C2H5OH
C6H5COCHCH2NH(CH3)2 ClC2H5
C6H5CHO
+
CH3COCH3
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%NaOH
C6H5 H
H COCH3
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两种都具有-氢的醛酮既能自缩合，又能交叉缩合，最后 可能生成四种产物的混合物。产物的分布随反应物结构和 反应条件而变。 为了解决交叉缩合反应带来的产物不单一问题，合成化 学家进行了大量工作，发展了一些改进的方法，这些方 法称为定向羟醛缩合(directed aldol condensation)。
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c.羟醛自缩合反应和交叉羟醛缩合反应(Claisen-Schmidt )
在羟醛缩合中，转变为碳负离子的醛酮称为亚甲基组分， 提供羰基的称为羰基组分。
没有-氢的醛酮，例如甲醛、芳醛等只能作为羰基组分， 它们单独加碱催化时，不会发生羟醛自缩合反应。 当醛与酮缩合时，醛作为羰基组分，酮作为亚甲基组分 的缩合产物占优势。 不对称酮在碱性条件下，缩合通常发生在位阻小的-位。
H CH3COCH3
+
CH3CCH3 HO+
CH3COCH3 CH3CCH2C(CH3)2 HO+ OH
CH3COCH2C(CH3)2 OH
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b. 羟醛缩合反应是可逆反应.
反应过程中包括一系列平衡过程。当酮进行该反应 时，平衡不利于缩合的产物。
改进方法:反应在装有不溶性催化剂例如氢氧化 钡的索氏(Soxhlet)提取器套筒内进行。 加热使提取器下方烧瓶中的丙酮成为蒸汽，并 在提取器内重新冷凝为液体与氢氧化钡接触而 发生缩合，含有少量产物的反应液经虹吸管流 入下方的烧瓶，由于产物沸点比丙酮高，蒸出 的几乎是纯丙酮，这样每次都保证用新鲜丙酮 反应，从而破坏平衡，使反应进行到底。
2
本节预备知识
1.分析羰基化合物的主要结构特征和对应 的化学性质。
2.羟醛缩合反应机理 3.胺甲基化反应(Mannich Reaction)机理 4.Claisen酯缩合反应机理
3
2.2 羰基化合物的缩合反应
2.2.1
2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5
羟醛缩合
胺甲基化反应 酯缩合反应 克诺文葛尔(Knoevenagel)反应 珀金(Perkin)羟醛缩合反应
2.2.6
2.2.7
Stobbe反应
Darzens反应
2.2.8
Reformatsky反应
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2.2.1 羟醛缩合
含有-活泼氢的醛或酮在碱或酸的催化下生成-羟 基醛或酮，或经脱水生成,-不饱和羰基化合物的 反应称为羟醛缩合。 反应通式：
RCH2CR' O OH /H
+
R' R RCH2C CHCR' OH O
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2.2.6 Stobbe反应
丁二酸酯在强碱存在下与醛或酮缩合，生成-烷亚甲基(或芳亚 甲基)丁二酸单酯的反应称为斯托布反应。
COOC2H5 C C CH2COONa
COOC2H5 CH2CH2COOC2H5
C O RCONa
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认为反应可能的机理是作为亚甲基组分的丁二酸酯在 碱作用下形成的碳负离子同醛酮进行羟醛缩合反应。缩合 产物再经分子内亲核取代形成-内酯，随后经碱催化的消 除反应而得产物。
2.2
羰基化合物的 缩合反应
2.2
羰基化合物的缩合反应
由活泼亚甲基化物形成的碳负离子，除与烃 化试剂反应外，还能进攻羰基，生成加成物。 后者在反应条件下，常发生一个小分子例如水、 醇的脱除，最后形成,-不饱和羰基化合物。 象这种两分子反应物结合为一个较大分子， 同时失去一个小分子的反应称为缩合反应。 它是形成分子骨架最重要的反应类型之一。
CH3COCHCOOC2H5
上述反应过程中，反应不同于羟醛缩合之处仅在于初始加 成物稳定化的方式不同。 在酯缩合反应中，负离子失去烷氧离子转变为-酮酯而稳定化； 在羟醛缩合中，负离子则从溶剂中获得质子转变为-羟醛(酮)。 酯缩合的每一步都是可逆的，反应之所以能向产物一方移动， 是由于过量的强碱把β-羰基酯转变成其负离子并生成乙醇，从 而推动反应进行。