肿瘤发生发展与细胞凋亡及前沿(张新胜)

肿瘤发生发展与细胞凋亡及前沿

肿瘤分为良性肿瘤（enign tumor）恶性肿瘤（alignant tumor)都是组织细胞增生的结果，只不过良性肿瘤是有限增生，而恶性肿瘤是无限增生。癌症特指恶性肿瘤，包括实体瘤和非实体瘤，如白血病就是非实体瘤的癌症。

细胞增殖、组织形成和器官发育受到严格的遗传控制，并表现特定的时（间）空（间）局限性。当细胞发生癌变时，细胞的增殖便失去控制，细胞不受限制地分裂。一个癌细胞不断增殖就可以形成癌组织，某个组织产生的癌细胞还能随血流转移到其他组织，这就是人们常说的“肿瘤转移”现象。

Ⅰ肿瘤的发生发展

肿瘤的产生都是基因表达出了问题。所谓基因表达就是合成出特定的蛋白质，它们又反过来促进细胞的癌变。每个人的基因都是相同的，但基因在不同人体内的表达状况却因人而异，这就是为什么有人患癌症，而有人却不患癌症的缘故。当然，决定是否患癌症的因素还有体内免疫系统识别并清除癌细胞的能力。

因此，肿瘤的发生主要是肿瘤基因受环境因素影响的结果。肿瘤基因表达是“内因”，环境因素诱导是“外因”，外因通过内因而起作用。常见的外因有以下几种。首先是病毒转化。已经证实的肿瘤病毒包括：导致鼻咽癌的Epstein-Barr （EB）病毒；导致肝癌的乙型肝炎病毒（HBV）、导致宫颈癌的人乳头瘤病毒（HPV）等。肿瘤病毒致癌的机理是影响基因表达，它们会让某些应该低表达的基因高表达，或者让某些应该高表达的基因低表达。因此，肿瘤发生原因之一是病毒干扰了正常细胞基因表达的结果，通过接种相应的疫苗防止肿瘤病毒感染是抗癌的重要措施之一。其次是基因突变。多年前人们就发现，人体内存在跟病毒癌基因相似的细胞癌基因，后来发现所谓癌基因都是由正常基因突变而成的。引起基因突变的既有物理因素（如辐射），也有化学因素（如毒素）。有人说，居住在穷乡僻壤的农民从未受到城市环境污染的毒害，为什么也会得癌症呢？这要看患者是否吸烟、酗酒，因为吸烟可致肺癌，酗酒可致肝癌，甚至吃了霉变的黄豆（含黄曲霉素）也会得癌症。再次是表观遗传。这是最新研究发现，即基因本身不变但表达模式发生变化，因而纠正了过去认为肿瘤形成必有基因变异的成见，而代之以只要环境因素影响肿瘤基因表达就能致癌的新观点。人体内既有癌基因，又有抑癌基因，研究发现，某些农药可以对癌基因进行去甲基化修饰，使之高表达而形成肿瘤细胞。还有一些化学试剂可以使抑癌基因发生甲基化而失活，导致人体不能正常清除肿瘤细胞而致癌。

目前的医疗水平还不足以专门杀灭肿瘤细胞，常用的放射性治疗（简称放疗）或化学治疗（化疗）都是采取让正常细胞与癌细胞“同归于尽”的策略，只不过癌细胞是少数且因“疯长”更易吸收药物而优先死亡。因此，如果能早期发现肿瘤，治疗效果较好，但一旦进入晚期，瘤发生转移后，治愈的可能性就很小了。

Ⅱ细胞凋亡

胞死亡存在两种不同形式：一种是细胞意外性死亡，称细胞坏死。另一种称细胞凋亡，是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其

生命的过程。细胞凋亡作为细胞的一种生理性消亡方式，对多细胞生物体的生存和发展起着重要的作用，在组织重建和抗感染、抗肿瘤以及老化等过程中具有重要意义。通过细胞凋亡、清除机体内受损或突变细胞以保证机体内环境的稳定和防止肿瘤的发生。细胞凋亡的失控，可能成为肿瘤、神经退化性疾病以及免疫缺陷性疾病等多种疾病的病因。本文着重讨论细胞凋亡相关基因与肿瘤发生关系的研究进展以及肿瘤基因治疗的新策略。

1.细胞凋亡的提出与特征

细胞凋亡是1965年由澳大利亚爱丁堡大学病理学家kerr等在对肝细胞溶酶体的组织化学研究中发现的；并于1972年根据存在许多正常组织中散在不完整细胞及细胞碎片的形态学特指，提出了细胞凋亡（Aapotosis)的概念。又称为程序性死亡（Programmed cell death,PCD)细胞凋亡是受到高度调节的一种生理性细胞死亡过程，是受基因调控的主动连续的程序化反应。实际上细胞凋亡与PCD 二者在概念上是有区别的，前者是形态学概念，后者是功能和机制上的概念。

形态特点：细胞膜完整，体积缩小；核染色质浓宿聚边，最后断裂；细胞器结构不受损害；细胞膜出泡，其中包裹大部分细胞器；凋亡小体被吞噬细胞或其他细胞吞噬，不引起炎症反应。生化特点：细胞凋亡均可出现有内源性钙、镁依赖的核酸内切酶激活，将核小体间DNA降为挂寡核小体。在凋亡状态下，细胞凋亡是一主动过程，而坏死则是一个被动过程，常伴随ATP水平降低。

2细胞凋亡与肿瘤

很多肿瘤的发生不仅由于细胞增殖速度很高，而且与细胞死亡速度有关。细胞凋亡参与了癌症的起始过程，并对癌的发生起负调控作用。细胞凋亡是一个主动的由基因介导的细胞自杀现象。是一个级联式基因表达结果，同时受许多因素的调控，在肿瘤等许多疾病的病理生理过程中，都存在导致细胞基因表达调控失常的因素，调控失常致使细胞凋亡发生或抑制成为许多严重疾病发病机制中的重要环节之一。目前普遍认为与细胞凋亡相关的基因或因子主要有：Bcl-2基因家族、P53抑癌基因、c-myc基因以及TGF-b、Fas/Fas-L等。

2.1Bcl-2家族Bcl-2蛋白家族是调节细胞凋亡的关键元件，它们受自身基因表达量的高低和蛋白质修饰的调控，如氨基酸的磷酸化。Bcl-2家族分为Bcl-2Bax及BH3三个亚族。Bcl-2类蛋白阻遏细胞凋亡、而Bax及BH3类蛋白则促进细胞凋亡。其中主要成员Bcl-2是通过抑制半胱天冬蛋白酶Caspase(又称为死亡蛋白酶）、激活所需的适配体活性而使细胞生存。1988年，Veux首先报道：Bcl-2的过量表达使前B细胞除去生长因子后寿命增加，而用反义技术减少Bcl-2的表达，则加速细胞的死亡。即Bcl-2高表达可明显延长细胞的生存期，而对细胞的增殖率没有明显影响。Bcl-2可以抑制多种组织细胞凋亡，亦可以抑制或阻断r 射线和多种化疗药物等因素引起的细胞凋亡。根据Bcl-2蛋白高表达能保护细胞死亡而不是细胞增生，认为Bcl-2基因是一种对细胞凋亡有明显抑制作用的新型癌基因。Bcl-2是从小鼠B淋巴细胞瘤中分离出的一种原癌基因，它不仅存在于B 淋巴瘤中，而且在鳞状上皮底层、神经组织，唾液腺导管上皮及前列腺等组织中均能监测到，它是目前发现的与凋亡关系最密切的基因之一。

2.2.P53基因P53基因最初被认为是一个普通的癌基因，其产物的作用是刺激肿瘤细胞的生长。但后来发现研究的P53基因只是野生型P53基因的实变体，只有突变型P53基因的产物才能刺激不正常细胞.如癌细胞5的生长，而野生型P53基因的产物对肿瘤则有抑制作用，正常的P53基因.野生型P53基因5原来是一个重要的抑癌基因。它与细胞生长、分化及死亡的生物学调控有密切联