中药戒毒(阿片类)研究进展

中药戒毒(阿片类)研究进展

2009-11-6 段佳葳李德华李永光张文娟李德宇段佳玉中医药信息

毒品滥用成瘾与流行已成为当今世界的重要社会问题。阿片类毒品毒瘾发作是最突出的病症。采用美沙酮替代疗法和纳洛酮诱导戒毒仍有成瘾性。近年中医药戒毒如东莨菪碱、延胡索、人参等的研究在药理与实验方面取得了进展，且其低毒安全、疗效好、无成瘾性。中西药结合戒毒将对全球作出新的贡献。

1 概述

1.1 全球吸毒情况

毒品在大多数发达国家和发展中国家流行成灾，又成为传播艾滋病的主要途径。90年代全球吸毒人数已达1.76亿人，每年死于吸毒人数约10多万。80年代以海洛因为主的阿片类毒品重在我国“偷渡登陆”，使我国再次面临“毒害”威胁。1995年我国登记在册的海洛因成瘾者已达52万例。为此研究阿片类药物戒毒有其紧迫性和重要性。

1.2 药理、毒理学

吗啡是阿片中的主要生物碱，含量约10％，镇痛作用强。直接毒性有呼吸抑制、恶心呕吐及便秘等。突出表现为耐受、相对特异的反映身体依赖的戒断症候群和十分严重的精神依赖症状。按常规剂量和间隔使用，往往在2—3周之后才会产生明显的临床耐受现象；阿片类药物间存在交叉耐受性。重复给予μ受体激动剂在导致耐受性的同时，一定会产生身体依赖。此时停药就会产生一系列戒断症状，包括兴奋失眠、流泪渡涕、出汗、震颤、呕吐腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。给药后上述症状立即消失。阿片类药物进入人体后影响脑啡肽，对中枢神经系统兼有兴奋与抑制两种作用；对脑干呼吸中枢的麻痹可致呼吸衰竭、血压下降、休克；对延髓动眼神经核的刺激可引起瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。吗啡中毒量成人为0.06g，致死量为0.25g；干阿片致死量为吗啡的10倍，其口服致死量为2—5g；可待因毒性为吗啡的1／4，中毒剂量为0.2g，致死量为0.8g。鞘内注射NMDA (N—甲基门冬氨酸)受体桔抗剂和NO(一氧化氮)合成酶抑制剂与M受体拮抗剂一样均可抑制神经递质与NO生成系统在吗啡戒断反应中的作用。吗啡急性和慢性处理可减少c-fos、c-jun 相关早期反应基因蛋白(IEGS)和c-fosmRNA及蛋白，戒断时c-fos和c-jun基因表达增加。吗啡对转录因子及基因表达的调节在阿片成瘾及戒断反应中起重要作用。

1.3 阿片类中毒临床诊断标准

参见我国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMO—Ⅱ—R)中对吗啡类物质依赖综合征的诊断标准及戒断综合征的诊断标准的规定。

1.4 戒毒药应用现状

1.4.1 替代递减法

①首选戒毒药物美沙酮是阿片受体激动剂，常用量<50mg.但尿样检测证明：较高美沙酮剂量(50mg)比较低剂量(20mg)在降低阿片类使用上更有效。原则是足量替代后，次日即逐日递减，递减程序是“先快后慢，只减不加”，开始时每日递减20％左右，减至每日12—10mg 时，递减速度要慢。美沙酮控制戒断症状的疗效确切：临床效应24—36h，服用方便；但长期应用可形成躯体、心理依赖及耐受性.停用时出现戒断症状——器质性心境综合征，如烦躁不安、焦虑失眠等与戒毒成败有很大关系。②丁丙诺啡属阿片受体激动剂，作用时间仅6—8h，且首次给药后即出现一定程度的催瘾反应，故戒断症状较美沙酮重。③阿片递减法。

1.4.2 非阿片类药物脱瘾治疗

①可乐宁是非阿片类药物，不具成瘾性，不产生欣快感，能较好地抑制海洛因的戒断症状和美沙酮治疗撤药时出现的戒断症状。主要副作用是低血压，伴随面色苍白、呼吸困难时立即停药，必要时给多巴胺(DA)等治疗。②洛非西丁属非阿片类戒毒药，其应用范围、安全性及不良反应方面均优于可乐宁，是较理想的抗阿片类戒断症状药物，已供国内市场使用。

1.4.3 阿片类拮抗剂去毒和诱导戒毒

①纳洛酮(NMoxone)和纳屈酮(Nal~exone)都是阿片受体的桔抗剂。结构与吗啡相似，只是其6位羟基被羰基取代.且叔氮上的甲基分别被较大的烯丙基(纳洛酮)或环丙异丁烷基(纳屈酮)取代141。纳洛酮对4种间片受体亚型都有拮抗作用，对p受体的亲和力最高，能快速逆转吗啡所致呼吸抑制，有抗休克等作用，是治疗和诊断吗啡中毒的特异性药物。1次0.1—0.4mg静注可在1—2分钟内消除吗啡药理作用。纳洛酮口服无效，静注药效1—4h，主要通过肝脏的葡萄糖苷化而失活。纳屈酮口服吸收良好，作用时间长，100mg可以在48h 内有效地对抗海洛因的左右。

1.4.4 中医辨证施治

中医认为阿片类成癌者在毒品长期作用下，使人体元阳之气受损，日久产生虚寒之症，一旦撤除则出现阳气暴脱，寒邪直中三阴，症见身寒战粟、腹中冷痛；厌食、吐泻或大便虚闭：冷汗、0K泪、流涕、哈欠；寒邪阻滞经络而全身骨骼、肌肉酸痛；心悸怔仲、心肝之血不足而焦虑不安、舌淡苔白、脉沉细，或因热毒致心火亢盛而引起烦躁、狂躁、错语失眠、舌红、脉细数等复杂多变症侯群。治则是对急性撤药后的危象投以回阳救急汤温壮元阳祛寒。结合辨证加之补益脾胃、温中散寒、镇心安神、清热解毒止痛方药，达到扶正祛邪、标本兼治。早期戒断症状属邪犯经络，通常于停用毒品后4—6h出汗、流涕、流泪、肌肉酸痛等，应用五虎汤治疗。中期毒燔气营分，表现烦渴、寒战、精神呆滞或谵妄如狂等症.此期5—6日用清温败毒饮，便秘、腹痛可加大黄；谵妄如狂用安宫牛黄丸。迁延期气阴耗伤，症见心烦失眠、健忘乏力等，可持续3—6个月，用生脉散、莲子百合安神汤。偏于心阴虚者用朱砂安神丸；肾阴虚者用六味地黄丸，脾气虚损者用归脾汤加减。近年有用正鑫戒毒片和福康片等中药复方制剂来戒毒脱瘾。

2 戒毒中药

2.1 抗吗啡戒断症中药探讨

①天仙子：含有东莨菪碱、阿托晶、莨菪碱。Ach能系统兴奋在吗啡戒断反应中所起作用与去甲肾上腺素能神经元相似。抗胆碱药东莨菪碱已用于治疗海洛因成瘾者。胆碱能受体激动剂能加强戒断症状，而阻滞剂能减轻戒断症状。杨国栋等以海洛因依赖的自愿戒毒者100例为治疗组，另设美沙酮、可乐宁两个对照组各50例，进行临床观察。东莨菪碱组1—5日，每日0.03—0.06mg／kg加入5％葡萄糖液快速静脉滴注，6—10日口服片剂每日0.01—0.02mg／kg。两对照组剂量按有关规定。结果东莨菪碱组在疗效开始后2h控制戒断症状效果优于可乐宁组；在疗程后5天期间控制戒断症状效果优于美沙酮组。其副作用有口干嗜睡、心率增快、视物模糊等，随剂量减小可减轻或消失。动物实验证明东莨菪碱能增加肝脏对吗啡的代谢，使吗啡的排泄增加，也可减轻或逆转吗啡镇痛耐受。

②洋金花：含东莨菪碱约85％，阿托晶和莨菪碱约15％。洋金花能明显阻止连续应用吗喀出现的镇痛耐受性的发展，恢复小鼠对吗啡痛作用的敏感性。

③颠茄草：主要成分莨菪碱、阿托品约74％一89％.也含东莨菪碱为抗胆碱药。

④热参：又名华山参含东莨菪碱、莨菪碱等。

⑤山莨菪：所含山莨菪(654)、樟柳碱均为阻断M胆碱受体的抗胆碱药。天然品654-1、人工品654— 2可使平滑肌明显松弛，能解除血管痉挛有镇痛作用，但扩瞳和抑制腺体分泌作用弱，极少引起中枢兴奋症状。副作用较阿托品小。

⑥人参：皂甙中Rbl、Rb2、Rg2、Re有多方面的抗吗啡耐药性和缓解吗啡成瘾性作用。Kim、Hack Seang报道人参皂甙对吗啡急性和迟发耐药性有抑制作用不是通过阿片受体引起的。肝脏中有一种吗啡6—脱氢酶，能催化吗啡转变为吗啡酮。皂甙单体能抑制此酶使吗夼酮的生成减少，即减轻了吗啡的耐受性和成瘾性。还可升高肝中谷胱甘肽的水平，有利于降低吗啡酮的毒性，实验由吗啡组(小白鼠)每克组织含3.07μmol上升到人参皂甙治疗组(400mg ／kg)的 4.26μmol。人参皂甙能明显抑制吗啡的戒断症状，小白鼠每天皮下注入吗啡10mg ／kg连续6天，停药24h后腹腔注入纳洛酮lmg／kg，即可出现明显戒断现象。此时分别口服人参皂甙100mg／kg和400mg／kg，与对照组比较，对戒断现象的抑制度分别达13.2％和26.3％。可能与增加脑内DA环磷酸腺苷和降低Ach的水平有关。其能间接阻断DA受体的敏感性，使吗啡的戒断症状得到缓解。还可调整吗啡、可卡因等引起的DA功能障碍，可能对依赖性药物的神经化学行为毒性起预防和治疗作用。它能有效地阻断吗啡酮的生成，并提高肝中谷胱甘肽的水平，解除吗啡对脑内释放神经递质的抑制，防止吗啡耐受性和成瘾性。人参提取物能拮抗吗啡诱导的高热和强直性昏厥。

⑦纹股蓝：其皂甙中Ⅲ、Ⅳ、Ⅷ和Ⅶ分别为人参皂甙Rb1、Rb3、Rd和F2，Rbl为缓解吗啡成瘾性的有效成分。

⑧三七：含有人参皂甙Rbl、Rd、Re等。

⑨野罂粟：其生物碱经药理实验初步证明有止咳平喘、镇痛作用，与吗啡相反对小鼠自然活动是抑制的，两者相比有显著差异P<0.001，对家兔、大鼠离体肠管呈兴奋作用；对家兔呼吸无影响，吗啡则显著抑制；吗啡使小鼠举尾，而野罂粟生物碱无此作用；纳洛酮能对抗吗啡镇痛，但不能对抗野罂粟生物碱；猴成瘾实验证明其无成瘾性，而吗啡有。故考虑进