第九章 免疫耐受(兽医免疫学)
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
T细胞的阴性选择：经历阳性选择的T细胞若能识别 树突状细胞或巨噬细胞表面自身抗原与MHC分子 复合物，并以高亲和力结合，T细胞即发生自身耐 受或克隆删除，不结合的或结合较弱的T细胞继续 发育为识别外来抗原的成熟T细胞。阴性选择使自 身反应性T细胞被删除。
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
活性细胞发育缺损或增殖 分化障碍
先天缺损或人为产生，如 X-射线，免疫抑制药物、 抗淋巴细胞血清的作用
特异性
高
无
持续性 临床应用 合并症
长期，一时性或终生 实验治疗阶段 无
一时性或终生
已应用于变态反应，自身 免疫病和移植排斥等治疗
感染与肿瘤
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
第二节 免疫耐受的形成机制
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
虽然克隆选择学说的主要内容已经实验证实，可是 并不是全部内容都是正确的。关于抗体的多样性问题， 伯内特认为多样性来自体细胞突变。但是近年来发现免 疫球蛋白分子的轻链和重链的可变区和恒定区由不同的 基因片段编码，由于这些基因片断为数众多，而且重排 方式也是多样的，所以染色体重排足以造成大量的抗体 种类。此外，免疫耐受除了由于禁忌克隆的清除以外， 还可能是由于具有免疫抑制功能的 T淋巴细胞与其他淋 巴细胞发生相互作用的结果。
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
3. 宿主年龄：年龄越小越容易诱导免疫耐受。年龄越 小免疫系统越不成熟越易形成耐受。
4. 免疫功能状态：应用人工方法使机体免疫功能暂时 处于抑制状态，有利于诱导耐受。
（1）抗淋巴细胞血清（anti-lymphocyte serun，ALS） （2）亚致死量X射线照射，以杀死绝大多数淋巴细胞。 （3） 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞。 （4）应用免疫抑制剂：如CP、环孢菌素A、糖皮质激素等。
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
第九章 免疫耐受
• 第一节 天然免疫耐受与获得性 免疫耐受现象
• 第二节 免疫耐受的形成机制
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
免疫耐受（immunological tolerance）是免 疫系统对某些抗原（尤其是自身抗原）的特异性 的无反应状态，是免疫系统在不同层次上对部分 T、B细胞进行删除或者抑制的结果。
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
2.诱导免疫耐受的发现 （1）1921年用百喉毒素蛋白质，1927年用肺炎球 菌多糖先后诱导了免疫无应答现象。 （2）1949年，发现动物在胚胎期接触过的抗原可 以引起免疫耐受。 （3）1953年，Medawar等成功地建立了胚胎期异 体抗原免疫耐受诱导的动物模型。 （4）1962年，Dresser用凝聚的可溶性蛋白诱导成 年动物耐受。
5. 口服耐受：可能与黏膜免疫系统分泌抑制性细胞因 子（IL-10、TGF-)以及调节性T细胞有关。
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
四、免疫耐受与免疫抑制的区别
项目
免疫耐受
免疫抑制
产生原因 产生条件
细胞系消失或不活化， Ts细胞的抑制作用
可先天或后天获得，特 别是免疫功能未成熟或 减弱时容易形成
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一、免疫耐受的发现
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
1.天然免疫耐受的发现
1945年，Owen发现异卵双生的双胞胎牛由于 胎盘血管吻合，血液交流，因而在它们的血液中同 时存在两种不同血型抗原的红细胞，成为血型嵌合 体(chimera)。这种牛体内含有不同个体的血细胞， 但并不产生相应抗体。这是首次发现的天然免疫耐 受现象。
免疫耐受形成的机制有两种，即中枢免疫 耐受和外周免疫耐受。天然耐受的建立通过中 枢和外周两条途径，而外周耐受的建立和维持 主要依靠外周耐受机制。
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
一、中枢免疫耐受－－克隆缺失（clonal deletion） 克隆缺失（clonal deletion）或称克隆清除是中枢免
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
三、影响免疫耐受形成的因素 免疫耐受能否诱导成功主要取决于抗原和机体
两方面的因素。 1.抗原的性质
一般来说，分子质量小的抗原致耐受能力强。 可溶性抗原易引起耐受，而颗粒性抗原则易于 引起正免疫应答。 2. 抗原的剂量 一般情况下，抗原剂量越大所诱导的耐受越完 全而持久。大剂量静脉注射抗原诱导的免疫耐受状 态要靠高浓度抗原的不断供给来维持。
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
二、免疫耐受的分类
免疫耐受既可天然获得，亦可人工诱导。
1.天然耐受与获得性耐受
免疫系统在胚胎期尚未成熟时接触某种抗原物 质形成的耐受称为天然耐受（natural tolerance）。
人工给予非己抗原诱导形成的耐受称为获得性 耐受（acquired tolerance）。
针对自身抗原呈现的免疫耐受称自身耐受（sel受
2.中枢耐受与外周耐受
胚胎发育过程中，淋巴细胞在中枢免疫器 官中形成的耐受性称为中枢免疫耐受（central tolerance)。
个体发育成熟后，淋巴细胞在外周淋巴组 织中遇到抗原并形成的免疫耐受称为外周免疫 耐受（peripheral tolerance）。
B细胞克隆清除（p93） ：未成熟B细胞的受体重
编辑是剔除自身反应性B细胞的重要机制之一。如果 未成熟B细胞表达的BCR能与骨髓基质细胞表面的抗 原或骨髓中的可溶性（自身）抗原以较高亲和力结合， 该B细胞将进入可逆性分化暂停状态。此时BCR原有 轻链的表达水平下调，同时重排另一条染色体上的轻 链基因，合成新的轻链，并与mIg 链组成新的抗体 分子。如果该分子不再与自身抗原结合，B细胞将继 续发育成为成熟B细胞。如果B细胞不能合成新的轻链 或新表达的抗体分子仍与自身抗原结合，该细胞将被 清楚（凋亡）。
疫耐受形成的重要机制。 Burnet 提出的克隆选择学说认为，在胚胎期由于
细胞高度分化，产生多个具有免疫活性的淋巴细胞克 隆，每一克隆的细胞都具有特异性的、能与相应抗原 决定簇起反应的受体。但由于这些细胞处于未成熟阶 段，当接触相应抗原时，淋巴细胞克隆即被消灭或抑 制，成为“禁忌细胞”，因而在成年后缺少同这些抗 原起反应的细胞克隆，形成终身免疫耐受。
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
T细胞的阴性选择：经历阳性选择的T细胞若能识别 树突状细胞或巨噬细胞表面自身抗原与MHC分子 复合物，并以高亲和力结合，T细胞即发生自身耐 受或克隆删除，不结合的或结合较弱的T细胞继续 发育为识别外来抗原的成熟T细胞。阴性选择使自 身反应性T细胞被删除。
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
活性细胞发育缺损或增殖 分化障碍
先天缺损或人为产生，如 X-射线，免疫抑制药物、 抗淋巴细胞血清的作用
特异性
高
无
持续性 临床应用 合并症
长期，一时性或终生 实验治疗阶段 无
一时性或终生
已应用于变态反应，自身 免疫病和移植排斥等治疗
感染与肿瘤
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
第二节 免疫耐受的形成机制
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
虽然克隆选择学说的主要内容已经实验证实，可是 并不是全部内容都是正确的。关于抗体的多样性问题， 伯内特认为多样性来自体细胞突变。但是近年来发现免 疫球蛋白分子的轻链和重链的可变区和恒定区由不同的 基因片段编码，由于这些基因片断为数众多，而且重排 方式也是多样的，所以染色体重排足以造成大量的抗体 种类。此外，免疫耐受除了由于禁忌克隆的清除以外， 还可能是由于具有免疫抑制功能的 T淋巴细胞与其他淋 巴细胞发生相互作用的结果。
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3. 宿主年龄：年龄越小越容易诱导免疫耐受。年龄越 小免疫系统越不成熟越易形成耐受。
4. 免疫功能状态：应用人工方法使机体免疫功能暂时 处于抑制状态，有利于诱导耐受。
（1）抗淋巴细胞血清（anti-lymphocyte serun，ALS） （2）亚致死量X射线照射，以杀死绝大多数淋巴细胞。 （3） 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞。 （4）应用免疫抑制剂：如CP、环孢菌素A、糖皮质激素等。
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
第九章 免疫耐受
• 第一节 天然免疫耐受与获得性 免疫耐受现象
• 第二节 免疫耐受的形成机制
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
免疫耐受（immunological tolerance）是免 疫系统对某些抗原（尤其是自身抗原）的特异性 的无反应状态，是免疫系统在不同层次上对部分 T、B细胞进行删除或者抑制的结果。
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2.诱导免疫耐受的发现 （1）1921年用百喉毒素蛋白质，1927年用肺炎球 菌多糖先后诱导了免疫无应答现象。 （2）1949年，发现动物在胚胎期接触过的抗原可 以引起免疫耐受。 （3）1953年，Medawar等成功地建立了胚胎期异 体抗原免疫耐受诱导的动物模型。 （4）1962年，Dresser用凝聚的可溶性蛋白诱导成 年动物耐受。
5. 口服耐受：可能与黏膜免疫系统分泌抑制性细胞因 子（IL-10、TGF-)以及调节性T细胞有关。
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
四、免疫耐受与免疫抑制的区别
项目
免疫耐受
免疫抑制
产生原因 产生条件
细胞系消失或不活化， Ts细胞的抑制作用
可先天或后天获得，特 别是免疫功能未成熟或 减弱时容易形成
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一、免疫耐受的发现
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
1.天然免疫耐受的发现
1945年，Owen发现异卵双生的双胞胎牛由于 胎盘血管吻合，血液交流，因而在它们的血液中同 时存在两种不同血型抗原的红细胞，成为血型嵌合 体(chimera)。这种牛体内含有不同个体的血细胞， 但并不产生相应抗体。这是首次发现的天然免疫耐 受现象。
免疫耐受形成的机制有两种，即中枢免疫 耐受和外周免疫耐受。天然耐受的建立通过中 枢和外周两条途径，而外周耐受的建立和维持 主要依靠外周耐受机制。
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
一、中枢免疫耐受－－克隆缺失（clonal deletion） 克隆缺失（clonal deletion）或称克隆清除是中枢免
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兽医免疫学——第九章 免疫耐受
三、影响免疫耐受形成的因素 免疫耐受能否诱导成功主要取决于抗原和机体
两方面的因素。 1.抗原的性质
一般来说，分子质量小的抗原致耐受能力强。 可溶性抗原易引起耐受，而颗粒性抗原则易于 引起正免疫应答。 2. 抗原的剂量 一般情况下，抗原剂量越大所诱导的耐受越完 全而持久。大剂量静脉注射抗原诱导的免疫耐受状 态要靠高浓度抗原的不断供给来维持。
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二、免疫耐受的分类
免疫耐受既可天然获得，亦可人工诱导。
1.天然耐受与获得性耐受
免疫系统在胚胎期尚未成熟时接触某种抗原物 质形成的耐受称为天然耐受（natural tolerance）。
人工给予非己抗原诱导形成的耐受称为获得性 耐受（acquired tolerance）。
针对自身抗原呈现的免疫耐受称自身耐受（sel受
2.中枢耐受与外周耐受
胚胎发育过程中，淋巴细胞在中枢免疫器 官中形成的耐受性称为中枢免疫耐受（central tolerance)。
个体发育成熟后，淋巴细胞在外周淋巴组 织中遇到抗原并形成的免疫耐受称为外周免疫 耐受（peripheral tolerance）。
B细胞克隆清除（p93） ：未成熟B细胞的受体重
编辑是剔除自身反应性B细胞的重要机制之一。如果 未成熟B细胞表达的BCR能与骨髓基质细胞表面的抗 原或骨髓中的可溶性（自身）抗原以较高亲和力结合， 该B细胞将进入可逆性分化暂停状态。此时BCR原有 轻链的表达水平下调，同时重排另一条染色体上的轻 链基因，合成新的轻链，并与mIg 链组成新的抗体 分子。如果该分子不再与自身抗原结合，B细胞将继 续发育成为成熟B细胞。如果B细胞不能合成新的轻链 或新表达的抗体分子仍与自身抗原结合，该细胞将被 清楚（凋亡）。
疫耐受形成的重要机制。 Burnet 提出的克隆选择学说认为，在胚胎期由于
细胞高度分化，产生多个具有免疫活性的淋巴细胞克 隆，每一克隆的细胞都具有特异性的、能与相应抗原 决定簇起反应的受体。但由于这些细胞处于未成熟阶 段，当接触相应抗原时，淋巴细胞克隆即被消灭或抑 制，成为“禁忌细胞”，因而在成年后缺少同这些抗 原起反应的细胞克隆，形成终身免疫耐受。