复方丹参研究概况_周燕霞
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已 有 文 献 报 道 的 新 剂 型 有 复 方 丹 参 滴 丸 、复 方 丹 参 胶 丸 、 复 方 丹 参 冲 剂 、复 方 丹 参 胶 囊 、复 方 丹 参 气 雾 剂 、复 方 丹 参 颗 粒 、复 方 丹 参 口 服 液 、复 方 丹 参 软 胶 囊 等 。 已 申 请 专 利 的 有 复 方 丹 参 滴 丸 、复 方 丹 参 口 服 速 释 片 、复 方 丹 参 冻 干 粉 针 剂 、复 方 丹 参 口 崩 片 、复 方 丹 参 微 丸 、复 方 丹 参 微 囊 、复 方 丹 参 输 液 等。此外， 沈阳药科大学的罗晓建博士还对复方丹参多层缓释 片进行了研究， 发现其可在较长的时间内保持较高的血药浓 度， 并建立了体内体外评价方法。
复方丹参中丹参为君药， 三七为臣药， 冰片为佐使药。丹 参 为 唇 形 科 植 物 丹 参 Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂｇｅ． 的 干 燥 根 及 根 茎 ， 味 苦 ， 性 微 寒 ， 专 入 血 分 ， 清 而 兼 补 ， 具 活 血 祛 瘀 、凉 血 消 肿、养血安神等功效 ， 古人有“丹参一味， 功同四物”之说［１］。三 七 为 五 加 科 人 参 属 植 物 三 七 Ｐａｎａｘ ｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ（ Ｂｕｒｋ） Ｆ．Ｈ． Ｃｈｅｎ 的干燥根及根茎， 味苦甘， 性温， 具有良好的 止 血 止 痛 与 活血化瘀作用， 其特点为止血不留瘀。冰片为龙脑香科植物 龙 脑 香 Ｄｒｙｏｂａｌａｎｏｐｓ ａｒｏｍａｔｉｃａ Ｇａｅｒｔｎ．ｆ．树 脂 的 加 工 品 ， 药 典 收 载 乃 其 化 学 合 成 物 ， 本 品 辛 香 走 窜 ， 性 寒 凉 ， 《本 草 纲 目 》记 载 其 “独 行 则 势 弱 ， 佐 使 则 有 功 ”的 特 性［２］， 可 引 导 其 他 药 物 进 入 心 经 以 发 挥 药 效 ， 善 于 开 窍 醒 神 、清 热 止 痛 。 三 药 组 方 ， 丹 参活血定痛， 三七活血补气， 冰片引经报使， 相辅相成， 对心 血 管 疾 病 有 很 好 的 强 心 、活 血 、调 脂 、降 压 、止 痛 等 多 靶 点 的 功效。 ２ 复方丹参药理药效学研究
血 、调 脂 、降 压 、止 痛 等 多 靶 点 的 功 效 。对 复 方 丹 参 药 理 药 效 、新 剂 型 和 药 代 动 力 学 等 方 面 的 研 究 进 一 步 拓 宽 了 复 方 丹 参 的
临床应用， 但是还需进一步加强药理药效、药代动力学与新剂型研究间的联系 ， 在继承、发扬传统剂型的基础上， 以药理药
效和药代动力学等基础研究的成果来指导复方丹参新剂型的研制， 明确有效成分， 完善质量标准， 对推动复方丹参制剂进
入国际市场， 促进中药制剂与世界接轨有重要的意义。
关键词 复方丹参 药理学 制剂学 综述
中图分类号 Ｒ ２８９．５
文献标识码 Ａ
文章编号 １６７２－ ３９７Ｘ（ ２００７） ０７－ ００６５－ ０３
２００７ 年总第 ３９ 卷第 ７ 期 ６５
综
述
丹 参 酮 和 丹 参 酚 酸 能 活 血 化 瘀 、调 节 血 脂 、抑 制 血 小 板 聚 集 ， 三七总皂苷能显著缩短凝血时间。因此， 复方丹参能增强纤维 蛋白的溶解活性， 使血栓迅速溶解液化， 保证血流畅通。屈彩 琴 等［１２］给 大 鼠 灌 服 复 方 丹 参 片 溶 液 ， 并 以 等 量 蒸 馏 水 作 为 对 照组， 以实验性血栓测定仪刺激血栓形成， 观察血栓形成时 间。结果发现复方丹参片能明显延长大鼠血栓形成时间， 作用 随剂量增加而增大。 ２．７ 抑制肿瘤生长， 增强免疫力 复 方 丹 参 有 效 成 分 丹 参 酮 类有着广泛的菲醌结构， 是细胞毒作用的基础， 其中菲环结构 与 ＤＮＡ 分 子 相 结 合 ， 可 调 节 肿 瘤 细 胞 的 基 因 表 达 ， 诱 导 其 凋 亡 ； 而 呋 喃 环 、醌 类 结 构 可 产 生 自 由 基 ， 引 起 ＤＮＡ 损 害 ， 抑 制 肿 瘤 细 胞 ＤＮＡ 合 成［１３－ １４］。 马 文 军 等［１５］发 现 复 方 丹 参 提 取 物 对 Ｈｅｐ 肿瘤有明显的抑制作用， 可不同程度的提高小鼠碳粒廓 清指数与免疫器官的重量， 同时还可使小鼠血清溶血素生成 值增高。 ２．８ 抗 肝 纤 维 化 复 方 丹 参 中 丹 参 酮 能 改 善 肝 小 动 脉 痉 挛 所引起的肝细胞缺氧状态， 促进肝细胞再生， 对已形成的胶原 纤维有重吸收的功能； 三七能明显减轻肝细胞坏死， 促进细胞 修 复 再 生 及 减 轻 肝 纤 维 化 ［１６］。 ２．９ 清除氧自由基， 延缓衰老 人 体 内 氧 自 由 基 动 态 平 衡 失 调时， 通过脂质过氧化作用造成细胞内皮损伤。复方丹参中含 有多种抗氧化有效成分， Ｚｈａｏ ＢＬ 等［１７］采用低温电子自旋共振 （ ＥＳＲ） 技术， 发现丹参素能清除黄嘌呤－ 黄嘌呤氧 化 酶 体 系 产 生的超氧阴离子和心肌线粒体产生的脂质自由基， 从而达到 抗 氧 化 、延 缓 衰 老 的 目 的 。 ３ 复方丹参制剂学的研究
心肌再灌注损伤。 ２．２ 扩张冠脉， 增加冠脉血流量 复 方 丹 参 中 丹 参 水 溶 性 成 分吸收入血快， 主要作用于血管， 扩张冠状动脉， 增加冠脉血 流量， 立足于活血止痛； 方中三七皂苷类成分能够增加丹参 水溶性成分的水溶性［３］， 对其吸收起效具有促进作用。王银燕 等［６］比 较 含 化 复 方 丹 参 滴 丸 与 含 化 硝 酸 甘 油 治 疗 心 绞 痛 的 疗 效 ， 发 现 两 者 无 显 著 性 差 异 （ Ｐ ＞０．０５） 。 但 是 后 者 在 提 高 冠 状 动脉血供的同时， 却加快心率增加了氧耗； 而复方丹参滴丸 不仅舒张冠状动脉， 增加心肌氧供， 且并不加快心率， 具有双 重作用。 ２．３ 抗 心 率 失 常 复 方 丹 参 有 效 成 分 具 有 钙 离 子 拮 抗 作 用， 能够抑制心肌细胞复极化时钙离子的缓慢内流， 从而抑 制心肌成纤维细胞胶原分泌与细胞增殖， 同时可使主动脉 阻抗和左室后负荷降低， 从而解除心律失常造成的循环障 碍 ［７－ ８］。 ２．４ 改善血液流变性和微循环 复 方 丹 参 有 效 成 分 对 全 血 、 血浆及纤维蛋白原都有极重要的改善作用， 对红细胞的变形 有 明 显 的 抑 制 作 用 ， 能 够 降 低 血 液 高 凝 、高 黏 滞 状 态［９］。 郭 俊 等［１０］研究了复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变学的影响， 发 现 复 方 丹 参 滴 丸 能 明 显 降 低 全 血 高 切 、低 切 黏 度 ， 改 善 高 脂 状态与微循环， 减少脂质沉积及血栓形成。 ２．５ 调节血脂， 防止动脉粥样硬化 动 脉 粥 样 硬 化 的 始 动 环 节是内皮细胞损伤， 中心环节是泡沫细胞形成和平滑肌细胞 增生［９］， 而高血脂， 特别是高胆固醇血症、高甘油三酯血症是导 致动脉粥样硬化和心血管疾病的重要危 险 因 素 。 崔 世 奎 等［１１］ 研究发现， 复方丹参滴丸可调节血脂代谢， 减轻致动脉粥样硬 化脂蛋白谱变化， 延缓动脉粥样硬化改变进展， 稳定粥样斑 块 ， 改 善 内 皮 细 胞 功 能 ， 从 而 降 低 心 脏 疾 病 的 复 发 率 、危 险 性 和病死率。 ２．６ 减少血小板聚集， 抑制血栓形 成 复 方 丹 参 的 有 效 成 分
综
述
复方丹参研究概况
周燕霞 １ 李元波 ２ （ １．山东大学威海分校， 山东威海 ２６４２０９； ２．四川大学华西药学院， 四川成都 ６１００４１）
提 要 复 方 丹 参 中 丹 参 活 血 定 痛 ， 三 七 活 血 补 气 ， 冰 片 引 经 报 使 ， 三 药 相 辅 相 成 ， 对 心 血 管 疾 病 有 很 好 的 强 心 、活
复方丹参药动学的研究， 主要是采用血药浓度法研究丹 参 素 和 冰 片 的 药 动 学 规 律 。 裴 渭 静 等［２５］采 用 柱 切 换 色 谱－ 离 子阱质谱联用技术， 利用柱切换高效液相色谱技术有效去除 干扰物质， 富集待测组分， 然后对电喷雾离子阱多级质谱负 离子模式进行结构分析， 测定复方丹参滴丸中丹参素及其代 谢产物在人体内代谢的过程， 建立了一种高效分析方法， 但 所 需 仪 器 设 备 昂 贵 。洪 馨 等［２６］采 用 高 效 液 相 色 谱 法 测 定 了 大 鼠灌服丹参滴丸后血清中丹参素的浓度， 发现丹参素在大鼠 体内的药物动力学过程可用二室模型来描述， 并证明丹参素 在 体 内 主 要 以 消 除 过 程 为 主 ， 属 慢 消 除 过 程 。 王 宁 生 等［２７］采 用液质联用技术分离检测了志愿者口服复方丹参滴丸后血 清中丹参素等水溶性成分及其代谢产物的浓度， 测得与丹参 素 、原 儿 茶 醛 、丹 酚 酸 Ａ、香 草 酸 质 荷 比 相 符 的 离 子 碎 片 峰 ， 结果表明仅用一级离子峰分析丹参活性成分在体内的代谢 变 化 是 不 够 的 。潘 桂 湘 等［２８］采 用 高 效 液 相 色 谱 法 测 定 大 鼠 灌 服复方丹参方后丹参素的药代动力学参数， 发现丹参素的经 时 血 药 浓 度 呈 现 快 吸 收 慢 消 除 的 特 点 ， 给 药 １５ｍｉｎ 即 达 到 血 药 浓 度 峰 值 ， 表 明 丹 参 素 在 大 鼠 体 内 能 够 迅 速 吸 收 、起 效 ， 分 析原因可能是丹参素分布到组织后停留的时间较长造成的， 也可能是复方中其他丹参酚酸类成分在胃肠道或肝脏中代 谢 转 化 成 丹 参 素 所 致 。赵 新 锋 等［２９］采 用 柱 切 换 高 效 液 相 色 谱 法测定志愿者舌下含服复方丹参滴丸后血清中丹参素的含 量 ， 发 现 丹 参 素 的 体 内 代 谢 过 程 服 从 “单 室 模 型 ”， 半 衰 期 为 ５．５４ｈ， Ｋ＝０．１２５， Ｔ１／２α＝０．４１０ｈ。 以 上 关 于 复 方 丹 参 中 丹 参 素 的 药动学研究结果存在一定的差异， 可能是因为实验动物之 间 、动 物 与 人 之 间 存 在 着 明 显 的 种 属 差 异 ， 同 时 给 药 途 径 、给 药剂量以及检测方法的差异也会对试验结果产生较大的影 响。
通常所指的复方丹参为口服方， 包括丹参、三七和冰片三 味 中 药 ， 是 经 ３０ 多 年 临 床 检 验 的 中 药 有 效 研 制 方 ， 临 床 广 泛 用于冠心病等心血管疾病的防治。近年来， 国内外学者对复方 丹 参 的 药 理 药 效 学 、新 剂 型 、药 代 动 力 学 等 方 面 的 研 究 甚 是 活 跃， 现将其研究进展概述如下。 １ 处方分析
Hale Waihona Puke Baidu
释 放 度 与 生 物 利 用 度 对 制 剂 的 工 艺 设 计 、剂 型 选 择 、质 量 评 价 、临 床 合 理 用 药 都 有 重 要 意 义 ， 然 而 有 关 复 方 丹 参 药 物 动 力学和生物药剂学的研究报道较少。（ ３） 剂型设计时均未考 虑冠心病发病的时辰节律性。时辰药理学的研究和 ｍｕｌｌｅｒ 模 型 表 明 冠 心 病 发 病 具 有 突 出 的 时 辰 节 律 性［１９－ ２４］。 以 时 辰 药 理 学为依据， 根据机体生理和病理节律性及治疗方法本身时间 节 律 性 的 特 点 制 定 治 疗 方 案， 有 助 于 用 药 的 科 学 、 合 理 、安 全、有效， 以收到预防和治疗疾病的最佳效果。但目前复方丹 参剂型的设计一般基于药代动力学参数和具体给药方式， 均 未考虑冠心病发病的时辰节律。 ４ 复方丹参药代动力学的研究
以上新剂型运用现代制药新技术解决了传统剂型制备 工 艺 、释 放 度 、生 物 利 用 度 、药 效 等 方 面 的 问 题 ， 拓 宽 了 复 方 丹参的给药途径和应用范围。特别是复方丹参滴丸， 不仅被 中国药典收载， 列为国家临床急救必备的药物之一， 还首次 以药品的身份通过美国 ＦＤＡ 的临床用药申请， 实现了中药正 式进入国际医药市场的历史性突破。但是， 由于复方制剂有 效成分复杂， 各制剂基础研究与化学药品相比还比较薄弱， 以上各种复方丹参新剂型还存在一些问题， 需进一步完善。 主 要 表 现 为 ： （ １） 制 剂 缺 乏 科 学 、可 行 、完 善 的 药 物 评 价 方 法 。 中药复方制剂由于多组分发挥协同作用， 其评价方法和质量 控制要比化学药物复杂。目前， 大多数复方丹参制剂均选择 单一成分作为评价指标， 并不一定能代表复方丹参其他成分 或作为整体的体内过程和体外的释药特性。（ ２） 药代动力学 等 基 础 研 究 有 待 进 一 步 加 强 。 制 剂 的 药 物 动 力 学 参 数 、体 外
为深入探讨其作用机理， 进一步拓宽治疗领域， 国内外学 者对复方丹参的药理药效进行了多方面的研究， 主要包括以 下内容： ２．１ 抗 心 肌 缺 血 、缺 氧 研 究 表 明 ， 复 方 丹 参 中 三 七 皂 苷 类 成分作用于心肌， 启动内源性保护物质的释放， 加强心肌缺血 预适应； 丹参酮能够抑制血栓形成， 协同三七皂苷类成分发挥 保护心肌的作用； 冰片可减慢心率， 降低心脏动静脉血氧差， 有 利 于 心 肌 缺 血 缺 氧 性 心 绞 痛 的 治 疗 ［２－ ４］。赵 明 中 等 ［５］证 明 复 方 丹参滴丸可通过抑制缺血再灌注后心肌细胞凋亡， 保护缺血
药典收载的复方丹参是由丹参浸膏、三七粉和冰片制成 的复方丹参片， 其中三七以原粉入药， 在提倡中药制剂现代化 的今天， 以粉末供用的制剂显然过于原始， 过于粗糙， 严重阻 碍了中药与世界接轨的进程［１８］。近年 来 国 内 外 学 者 运 用 现 代 制药技术对其进行了剂型改进， 涌现出了大量新剂型。
复方丹参中丹参为君药， 三七为臣药， 冰片为佐使药。丹 参 为 唇 形 科 植 物 丹 参 Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂｇｅ． 的 干 燥 根 及 根 茎 ， 味 苦 ， 性 微 寒 ， 专 入 血 分 ， 清 而 兼 补 ， 具 活 血 祛 瘀 、凉 血 消 肿、养血安神等功效 ， 古人有“丹参一味， 功同四物”之说［１］。三 七 为 五 加 科 人 参 属 植 物 三 七 Ｐａｎａｘ ｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ（ Ｂｕｒｋ） Ｆ．Ｈ． Ｃｈｅｎ 的干燥根及根茎， 味苦甘， 性温， 具有良好的 止 血 止 痛 与 活血化瘀作用， 其特点为止血不留瘀。冰片为龙脑香科植物 龙 脑 香 Ｄｒｙｏｂａｌａｎｏｐｓ ａｒｏｍａｔｉｃａ Ｇａｅｒｔｎ．ｆ．树 脂 的 加 工 品 ， 药 典 收 载 乃 其 化 学 合 成 物 ， 本 品 辛 香 走 窜 ， 性 寒 凉 ， 《本 草 纲 目 》记 载 其 “独 行 则 势 弱 ， 佐 使 则 有 功 ”的 特 性［２］， 可 引 导 其 他 药 物 进 入 心 经 以 发 挥 药 效 ， 善 于 开 窍 醒 神 、清 热 止 痛 。 三 药 组 方 ， 丹 参活血定痛， 三七活血补气， 冰片引经报使， 相辅相成， 对心 血 管 疾 病 有 很 好 的 强 心 、活 血 、调 脂 、降 压 、止 痛 等 多 靶 点 的 功效。 ２ 复方丹参药理药效学研究
血 、调 脂 、降 压 、止 痛 等 多 靶 点 的 功 效 。对 复 方 丹 参 药 理 药 效 、新 剂 型 和 药 代 动 力 学 等 方 面 的 研 究 进 一 步 拓 宽 了 复 方 丹 参 的
临床应用， 但是还需进一步加强药理药效、药代动力学与新剂型研究间的联系 ， 在继承、发扬传统剂型的基础上， 以药理药
效和药代动力学等基础研究的成果来指导复方丹参新剂型的研制， 明确有效成分， 完善质量标准， 对推动复方丹参制剂进
入国际市场， 促进中药制剂与世界接轨有重要的意义。
关键词 复方丹参 药理学 制剂学 综述
中图分类号 Ｒ ２８９．５
文献标识码 Ａ
文章编号 １６７２－ ３９７Ｘ（ ２００７） ０７－ ００６５－ ０３
２００７ 年总第 ３９ 卷第 ７ 期 ６５
综
述
丹 参 酮 和 丹 参 酚 酸 能 活 血 化 瘀 、调 节 血 脂 、抑 制 血 小 板 聚 集 ， 三七总皂苷能显著缩短凝血时间。因此， 复方丹参能增强纤维 蛋白的溶解活性， 使血栓迅速溶解液化， 保证血流畅通。屈彩 琴 等［１２］给 大 鼠 灌 服 复 方 丹 参 片 溶 液 ， 并 以 等 量 蒸 馏 水 作 为 对 照组， 以实验性血栓测定仪刺激血栓形成， 观察血栓形成时 间。结果发现复方丹参片能明显延长大鼠血栓形成时间， 作用 随剂量增加而增大。 ２．７ 抑制肿瘤生长， 增强免疫力 复 方 丹 参 有 效 成 分 丹 参 酮 类有着广泛的菲醌结构， 是细胞毒作用的基础， 其中菲环结构 与 ＤＮＡ 分 子 相 结 合 ， 可 调 节 肿 瘤 细 胞 的 基 因 表 达 ， 诱 导 其 凋 亡 ； 而 呋 喃 环 、醌 类 结 构 可 产 生 自 由 基 ， 引 起 ＤＮＡ 损 害 ， 抑 制 肿 瘤 细 胞 ＤＮＡ 合 成［１３－ １４］。 马 文 军 等［１５］发 现 复 方 丹 参 提 取 物 对 Ｈｅｐ 肿瘤有明显的抑制作用， 可不同程度的提高小鼠碳粒廓 清指数与免疫器官的重量， 同时还可使小鼠血清溶血素生成 值增高。 ２．８ 抗 肝 纤 维 化 复 方 丹 参 中 丹 参 酮 能 改 善 肝 小 动 脉 痉 挛 所引起的肝细胞缺氧状态， 促进肝细胞再生， 对已形成的胶原 纤维有重吸收的功能； 三七能明显减轻肝细胞坏死， 促进细胞 修 复 再 生 及 减 轻 肝 纤 维 化 ［１６］。 ２．９ 清除氧自由基， 延缓衰老 人 体 内 氧 自 由 基 动 态 平 衡 失 调时， 通过脂质过氧化作用造成细胞内皮损伤。复方丹参中含 有多种抗氧化有效成分， Ｚｈａｏ ＢＬ 等［１７］采用低温电子自旋共振 （ ＥＳＲ） 技术， 发现丹参素能清除黄嘌呤－ 黄嘌呤氧 化 酶 体 系 产 生的超氧阴离子和心肌线粒体产生的脂质自由基， 从而达到 抗 氧 化 、延 缓 衰 老 的 目 的 。 ３ 复方丹参制剂学的研究
心肌再灌注损伤。 ２．２ 扩张冠脉， 增加冠脉血流量 复 方 丹 参 中 丹 参 水 溶 性 成 分吸收入血快， 主要作用于血管， 扩张冠状动脉， 增加冠脉血 流量， 立足于活血止痛； 方中三七皂苷类成分能够增加丹参 水溶性成分的水溶性［３］， 对其吸收起效具有促进作用。王银燕 等［６］比 较 含 化 复 方 丹 参 滴 丸 与 含 化 硝 酸 甘 油 治 疗 心 绞 痛 的 疗 效 ， 发 现 两 者 无 显 著 性 差 异 （ Ｐ ＞０．０５） 。 但 是 后 者 在 提 高 冠 状 动脉血供的同时， 却加快心率增加了氧耗； 而复方丹参滴丸 不仅舒张冠状动脉， 增加心肌氧供， 且并不加快心率， 具有双 重作用。 ２．３ 抗 心 率 失 常 复 方 丹 参 有 效 成 分 具 有 钙 离 子 拮 抗 作 用， 能够抑制心肌细胞复极化时钙离子的缓慢内流， 从而抑 制心肌成纤维细胞胶原分泌与细胞增殖， 同时可使主动脉 阻抗和左室后负荷降低， 从而解除心律失常造成的循环障 碍 ［７－ ８］。 ２．４ 改善血液流变性和微循环 复 方 丹 参 有 效 成 分 对 全 血 、 血浆及纤维蛋白原都有极重要的改善作用， 对红细胞的变形 有 明 显 的 抑 制 作 用 ， 能 够 降 低 血 液 高 凝 、高 黏 滞 状 态［９］。 郭 俊 等［１０］研究了复方丹参滴丸对高脂血症狗血液流变学的影响， 发 现 复 方 丹 参 滴 丸 能 明 显 降 低 全 血 高 切 、低 切 黏 度 ， 改 善 高 脂 状态与微循环， 减少脂质沉积及血栓形成。 ２．５ 调节血脂， 防止动脉粥样硬化 动 脉 粥 样 硬 化 的 始 动 环 节是内皮细胞损伤， 中心环节是泡沫细胞形成和平滑肌细胞 增生［９］， 而高血脂， 特别是高胆固醇血症、高甘油三酯血症是导 致动脉粥样硬化和心血管疾病的重要危 险 因 素 。 崔 世 奎 等［１１］ 研究发现， 复方丹参滴丸可调节血脂代谢， 减轻致动脉粥样硬 化脂蛋白谱变化， 延缓动脉粥样硬化改变进展， 稳定粥样斑 块 ， 改 善 内 皮 细 胞 功 能 ， 从 而 降 低 心 脏 疾 病 的 复 发 率 、危 险 性 和病死率。 ２．６ 减少血小板聚集， 抑制血栓形 成 复 方 丹 参 的 有 效 成 分
综
述
复方丹参研究概况
周燕霞 １ 李元波 ２ （ １．山东大学威海分校， 山东威海 ２６４２０９； ２．四川大学华西药学院， 四川成都 ６１００４１）
提 要 复 方 丹 参 中 丹 参 活 血 定 痛 ， 三 七 活 血 补 气 ， 冰 片 引 经 报 使 ， 三 药 相 辅 相 成 ， 对 心 血 管 疾 病 有 很 好 的 强 心 、活
复方丹参药动学的研究， 主要是采用血药浓度法研究丹 参 素 和 冰 片 的 药 动 学 规 律 。 裴 渭 静 等［２５］采 用 柱 切 换 色 谱－ 离 子阱质谱联用技术， 利用柱切换高效液相色谱技术有效去除 干扰物质， 富集待测组分， 然后对电喷雾离子阱多级质谱负 离子模式进行结构分析， 测定复方丹参滴丸中丹参素及其代 谢产物在人体内代谢的过程， 建立了一种高效分析方法， 但 所 需 仪 器 设 备 昂 贵 。洪 馨 等［２６］采 用 高 效 液 相 色 谱 法 测 定 了 大 鼠灌服丹参滴丸后血清中丹参素的浓度， 发现丹参素在大鼠 体内的药物动力学过程可用二室模型来描述， 并证明丹参素 在 体 内 主 要 以 消 除 过 程 为 主 ， 属 慢 消 除 过 程 。 王 宁 生 等［２７］采 用液质联用技术分离检测了志愿者口服复方丹参滴丸后血 清中丹参素等水溶性成分及其代谢产物的浓度， 测得与丹参 素 、原 儿 茶 醛 、丹 酚 酸 Ａ、香 草 酸 质 荷 比 相 符 的 离 子 碎 片 峰 ， 结果表明仅用一级离子峰分析丹参活性成分在体内的代谢 变 化 是 不 够 的 。潘 桂 湘 等［２８］采 用 高 效 液 相 色 谱 法 测 定 大 鼠 灌 服复方丹参方后丹参素的药代动力学参数， 发现丹参素的经 时 血 药 浓 度 呈 现 快 吸 收 慢 消 除 的 特 点 ， 给 药 １５ｍｉｎ 即 达 到 血 药 浓 度 峰 值 ， 表 明 丹 参 素 在 大 鼠 体 内 能 够 迅 速 吸 收 、起 效 ， 分 析原因可能是丹参素分布到组织后停留的时间较长造成的， 也可能是复方中其他丹参酚酸类成分在胃肠道或肝脏中代 谢 转 化 成 丹 参 素 所 致 。赵 新 锋 等［２９］采 用 柱 切 换 高 效 液 相 色 谱 法测定志愿者舌下含服复方丹参滴丸后血清中丹参素的含 量 ， 发 现 丹 参 素 的 体 内 代 谢 过 程 服 从 “单 室 模 型 ”， 半 衰 期 为 ５．５４ｈ， Ｋ＝０．１２５， Ｔ１／２α＝０．４１０ｈ。 以 上 关 于 复 方 丹 参 中 丹 参 素 的 药动学研究结果存在一定的差异， 可能是因为实验动物之 间 、动 物 与 人 之 间 存 在 着 明 显 的 种 属 差 异 ， 同 时 给 药 途 径 、给 药剂量以及检测方法的差异也会对试验结果产生较大的影 响。
通常所指的复方丹参为口服方， 包括丹参、三七和冰片三 味 中 药 ， 是 经 ３０ 多 年 临 床 检 验 的 中 药 有 效 研 制 方 ， 临 床 广 泛 用于冠心病等心血管疾病的防治。近年来， 国内外学者对复方 丹 参 的 药 理 药 效 学 、新 剂 型 、药 代 动 力 学 等 方 面 的 研 究 甚 是 活 跃， 现将其研究进展概述如下。 １ 处方分析
Hale Waihona Puke Baidu
释 放 度 与 生 物 利 用 度 对 制 剂 的 工 艺 设 计 、剂 型 选 择 、质 量 评 价 、临 床 合 理 用 药 都 有 重 要 意 义 ， 然 而 有 关 复 方 丹 参 药 物 动 力学和生物药剂学的研究报道较少。（ ３） 剂型设计时均未考 虑冠心病发病的时辰节律性。时辰药理学的研究和 ｍｕｌｌｅｒ 模 型 表 明 冠 心 病 发 病 具 有 突 出 的 时 辰 节 律 性［１９－ ２４］。 以 时 辰 药 理 学为依据， 根据机体生理和病理节律性及治疗方法本身时间 节 律 性 的 特 点 制 定 治 疗 方 案， 有 助 于 用 药 的 科 学 、 合 理 、安 全、有效， 以收到预防和治疗疾病的最佳效果。但目前复方丹 参剂型的设计一般基于药代动力学参数和具体给药方式， 均 未考虑冠心病发病的时辰节律。 ４ 复方丹参药代动力学的研究
以上新剂型运用现代制药新技术解决了传统剂型制备 工 艺 、释 放 度 、生 物 利 用 度 、药 效 等 方 面 的 问 题 ， 拓 宽 了 复 方 丹参的给药途径和应用范围。特别是复方丹参滴丸， 不仅被 中国药典收载， 列为国家临床急救必备的药物之一， 还首次 以药品的身份通过美国 ＦＤＡ 的临床用药申请， 实现了中药正 式进入国际医药市场的历史性突破。但是， 由于复方制剂有 效成分复杂， 各制剂基础研究与化学药品相比还比较薄弱， 以上各种复方丹参新剂型还存在一些问题， 需进一步完善。 主 要 表 现 为 ： （ １） 制 剂 缺 乏 科 学 、可 行 、完 善 的 药 物 评 价 方 法 。 中药复方制剂由于多组分发挥协同作用， 其评价方法和质量 控制要比化学药物复杂。目前， 大多数复方丹参制剂均选择 单一成分作为评价指标， 并不一定能代表复方丹参其他成分 或作为整体的体内过程和体外的释药特性。（ ２） 药代动力学 等 基 础 研 究 有 待 进 一 步 加 强 。 制 剂 的 药 物 动 力 学 参 数 、体 外
为深入探讨其作用机理， 进一步拓宽治疗领域， 国内外学 者对复方丹参的药理药效进行了多方面的研究， 主要包括以 下内容： ２．１ 抗 心 肌 缺 血 、缺 氧 研 究 表 明 ， 复 方 丹 参 中 三 七 皂 苷 类 成分作用于心肌， 启动内源性保护物质的释放， 加强心肌缺血 预适应； 丹参酮能够抑制血栓形成， 协同三七皂苷类成分发挥 保护心肌的作用； 冰片可减慢心率， 降低心脏动静脉血氧差， 有 利 于 心 肌 缺 血 缺 氧 性 心 绞 痛 的 治 疗 ［２－ ４］。赵 明 中 等 ［５］证 明 复 方 丹参滴丸可通过抑制缺血再灌注后心肌细胞凋亡， 保护缺血
药典收载的复方丹参是由丹参浸膏、三七粉和冰片制成 的复方丹参片， 其中三七以原粉入药， 在提倡中药制剂现代化 的今天， 以粉末供用的制剂显然过于原始， 过于粗糙， 严重阻 碍了中药与世界接轨的进程［１８］。近年 来 国 内 外 学 者 运 用 现 代 制药技术对其进行了剂型改进， 涌现出了大量新剂型。