食物过敏发病机制研究进展

食物过敏发病机制研究进展

过敏性疾病主要包括哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏、过敏性皮炎等，近20年来过敏性疾病持续增加，食物过敏患者愈来愈多。食物过敏和过敏性皮炎极易触发呼吸道过敏性疾病及其他系统的过敏性疾病。全球数据显示食物过敏发生率在增加，尤其在儿科人群，食物过敏已被世界卫生组织列为五大最重要的公共卫生问题之一[1-2]。近年来，在食物过敏的发病机制、诊断、临床表现、治疗等方面均取得了很大的进展，本文就食物过敏的发病机制进展做综述。

1 食物过敏概述

食物过敏一般被定义为暴露于某一特定食物由特异性免疫反应引起的可反复发生的对健康的不良反应。食物过敏反应分为四种类型的免疫反应，即：I型(IgE介导型)，II型（细胞毒素型），III型（免疫复合物型）和IV 型（T细胞型）。IgE介导的食物过敏是经典的食物过敏，大部分食物过敏是IgE介导的。非IgE 介导的食物过敏反应研究的比较少，IgG，IgM，IgA，T细胞及其他的免疫活性细胞、细胞因子、补体等均可参与食物过敏的发病，涉及II型、III型或IV 型过敏反应[3-5]。IgE介导的表现为速发性食物过敏，非IgE介导的为迟发性食物过敏。

2 食物过敏的发病机制

食物过敏的发生是由于机体未能形成口服耐受性或是由于已有耐受性的破坏所引起。食物过敏等过敏性疾病的起因是在环境变化背景下遗传易感性和表观遗传之间相互作用的结果，近几十年环境变化迅速，但机体没有时间进行微调，从而引起食物过敏发生率快速上升[6-7]。

2.1 免疫学机制

近年来食物过敏免疫学机制的研究已取得巨大进展，尤其第2组先天淋巴细胞（type 2 Innate Lymphoid Cells，ILC2s）介导的固有炎性通路、调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）、调节性B细胞（regulatory B cells，Bregs）以及抗原特异性调节性T细胞（antigen specific regulatory T cells，aiTregs）、抗原特异性调节性B细胞（antigen specific regulatory B cells，aiBregs）、细胞因子、信号通路等在食物过敏的发生发展中起重要的作用。

由于过敏原种类繁多，过敏机制复杂，目前国际上尚未建立统一的食物过敏模型，在幼年动物过敏模型中常采用牛奶、鸡蛋、花生等婴幼儿常见的三种食物作为过敏原来进行食物过敏发病机制及防治策略的研究[8]。对食物致敏机制的认识大部分来自小鼠的实验模型系统，大致分为两类：由口腔致敏引起和由局部或表皮致敏引起。通过口服途径接触抗原可引起耐受应答，机制涉及CD103+树突状细胞（dendritic cells，DCs），CD103+DCs迁移到肠系膜淋巴结诱导Tregs细胞。相反，通过湿疹皮肤（包括损伤或细菌毒素）接触抗原导致致敏，上皮细胞释放的细胞因子引导皮肤DC将抗原运送到产生Th2和辅助性滤泡T细胞的引流淋巴结。这两种途径(耐受和致敏)可通过抑制性肥大细胞/Tregs细胞的相互作用相互调节[9]。

在食物过敏中，Tregs 的发展被抑制，驱动IgE类别转换和变应性效应细胞增殖的Th2 细胞占优势。目前，关于这种免疫偏离的影响因素已得到越来越多的关注。目前虽然已在过敏者全血中检测到固有炎性通路被激活，然而，在过敏原暴露期间中参与激活固有炎性通路的受体仍需进一步研究。TNFa，LPS 和TLR信号通路被鉴定为富含与过敏反应相关的差异表达基因。触发固有免疫应答的因素，如损伤或佐剂活性，通过促进上皮细胞因子的产生而作用于ILC2s、DCs 和嗜碱性粒细胞等固有免疫细胞；DCs上调OX40L表达，可引发T细胞向Th2细胞免疫应答偏离；通过产生Th2细胞因子，ILC2s和嗜碱性粒细胞参与了Th2细胞免疫应答的放大环路；Th2细胞通过产生IL-4促使B细胞合成IgE，实现类别转换；IL-9对肥大细胞的扩增至关重要，肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上的IgE与抗原发生交叉反应后，导致食物过敏临床症状的发生；肥大细胞和ILC2s通过产生IL-4抑制免疫耐受反应[9-11]。此外，嗜碱性粒细胞和血小板间的相互作用可能是血小板活化因子导致食物过敏反应严重程度的另一新机制[9,12]。新近研究提示Notch信号通路在食物过敏中起重要作用，通过钝化Notch信号可抑制Th2极化，增强小鼠Th1细胞分化，进而通过促进Th1/Th2平衡改善小鼠的食物过敏症状[13]。

Tregs包括CD4调节性T细胞、CD8调节性T细胞、NKT细胞和双阴性T 细胞，在维持自身稳定、防止自身免疫性疾病及抑制排异反应的发生中发挥重要作用。最近几年对CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞研究较多，目前根据其来源

可分为两类：一类是天然调节性T细胞（naturally occurring Tregs，nTregs）或胸腺来源的T细胞（thymus-derived Treg，tTregs）,另一类是诱导调节性T细胞（induced regulatory T cells，iTregs）或外周诱导的调节性T细胞（peripherally induced regulatory T cells，pTregs）。这两类Tregs可通过细胞接触或释放IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子而抑制效应性免疫细胞的活化和增殖。新近研究显示抗原特异性T细胞对食物过敏反应的发生和维持发挥重要作用，食物过敏背景下的过敏原特异性T细胞主要是Th2型，该细胞在不同类型的食物过敏中具有稍有差异的表面标志物[14]。来自OV A敏感和耐受的基因缺陷模型小鼠实验的研究资料显示，肠道IL-4通过调节OV A抗原特异nTregs在OV A食物过敏的炎症反应、脱敏或耐受中发挥重要的作用[15]。

Bregs是近年发现的B细胞亚群，可通过产生IL-10或TGF-β等抑制过度炎症反应，并可介导免疫耐受，在某些慢性炎性疾病（肠炎、类风湿性关节炎等）、感染、肿瘤的发生发展中起重要调节作用。研究发现产生IL-10的Bregs (Br1)和产生TGF-β的Bregs（Br3），在特应性皮炎非IgE介导的食物过敏的耐受诱导中发挥重要作用[16]。Br1和Br3可能分别通过产生IL-10和TGF-β来诱导食物过敏病人的免疫耐受[17]。Noh J等体外用过敏原（酪蛋白）刺激牛奶蛋白过敏（milk protein allergy，CMA）患者和牛奶蛋白耐受的受试者的血液单核细胞，CMA患者显示外周Br1水平降低；用酪蛋白刺激后，CMA组中Br1降低，在牛奶蛋白耐受组中显着增加。该研究表明在耐受牛奶的受试者中过敏原刺激诱导了Br1的增殖，提示这些细胞对变应原耐受性的作用。另一方面，在牛奶过敏组中，通过酪蛋白变应原刺激，凋亡的非产生IL-10的Breg细胞增加[17]。Br3细胞在非IgE介导的食物过敏中表现出类似的反应，并且在牛奶耐受的受试者中受过敏原刺激后增殖。Br1和Br3细胞可能是非特异性皮炎相关的非IgE介导的食物过敏中诱导免疫耐受的关键细胞[17-18]。IFN-γ是代表性的Th1细胞因子，Th1 / Th2失衡是过敏性疾病（包括食物过敏）的关键免疫机制；IFN-γ可能作为具有致耐受作用的免疫调节剂起作用，可增加过敏原特异性Br1细胞[19]。特定的Bregs 细胞群，即致耐受性B细胞（CD5+CD19+CX3CR1+），能够诱导Tregs细胞并抑制食物过敏相关的Th2介导的小鼠肠道炎症[20]。

在食物过敏反应中较重要的细胞因子，除IL-4、IL-9外，IL-33、IL-25也是