早期目标导向镇静

早期目标导向型镇静试点研究主要结果
临床结局
随机分组时间 小时. 中位数 [IQR]
早期目标导向型镇静综合数据 澳大利亚新西兰 + 马来西亚
EGDS N=52
STDS P value N=45
2.1
1.1
(0.21-5.5) (0.5-4.65) 0.56
早期目标导向型镇静马来西亚 主要结果
EGDS N=31
7 (23%) 14 (48%)
53.17
71.8
(41.5-90.2) (46.3-137)
3.55
4.84
(2.25-6.14) (3.8-9.35)
11.16 (6.9-15.89)
4 (13%)
14.04 (8.94-24.8)
4 (14%)
0.037 0.13 0.07 0.18 1.0
镇静镇痛药 累积计量和用药时间
浅镇静
22±40 2.9±5 27.6 4 [1-129] 9(14)
14% 4% 46±29
深镇静 P 值
23±50 NS 5.5±10.8 0.02
26.6 0.03 5.5 [2-99] 0.03
9(14) NS 37% 0.02 18% 0.05 56±29 0.07
多长时间能够做到浅镇静？
• Supplementary material JAMA online
百度文库
为什么用右美托咪定作为早期目标导向型镇静?
• 可唤醒的镇静 • 更好的合作交流能力 • 减少镇静过度 • 便于觉醒 • 促进撤机
– 机械通气时间更短
• 减少镇静药物用量 • 减少阿片类药物用量 • 减轻躁动和谵妄
早期目标导向型镇静是通往未来的桥梁
• 目的:
– 在澳大利亚和新西兰的高强度的ICU护理模式之外， 早期目标导向型镇静的可行性
– 标准镇静用药达到早期目标导向型镇静的可行性
– 结合澳大利亚和新西兰队列研究的临床结局
结果
• 主要结果
– 前48小时内RASS评分处于-2到+1分的比例
• 可行性结果
– 插管到随机分组时间
• 有效性结果
– 两组患者镇静药物累计用量。 – 每个研究单位每周入选患者比率
RASS ≥2
RASS ≤ -3
临床选择咪达唑 仑，丙泊酚，其他
临床选择其他镇静药
临床医师指导滴定
右美托咪定每30分钟 减少0.2 μ/kg/hr.
目标 RASS
右美托咪定： 0 – 1 μ/kg/hr.
丙泊酚0 – 70 mg/hr.
不再需要镇静，停止给药
Primary outcome RASS achieved in the 48 hours
Intensive Care Society Clinical Trials Group
2 8
右美托咪定, a2 受体和中枢神经系统
• 作用位点：
– 大脑 (蓝斑核) – 脊髓 – 交感神经
• 中枢神经系统
– 镇静/催眠 – 抗焦虑 – 镇痛
• 交感神经
交感神经活性
– BP, HR
大脑
什么时候不能单独使用右美托咪定？
• 不合适的情况 (相对的)
– 深镇静 – 控制颅内压 – 脑创伤 – 抽搐状态 – 脑病 – 手术麻醉 – 姑息治疗 – 神经肌肉阻滞剂？？？？？ – 无监测环境
给药 中位数{IQR] /患者
右美托咪定 ug
右美托咪定给药时间 天
EGDS N=52
1559 # (490-3660)
3 (2-5)
STDS N=45
799 (260-1338)
0[0-0]
咪达唑仑 mg 咪达唑仑给药时间 天
4.5 # (2-9)
0 [0-0]
56 (36.5-123)
2 (2-3)
• 开始输注太晚
– 事实上: 右美托咪定不是一个补救性用药
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右美托咪定用于ICU镇静 常见错误 II
• 使用右美托咪定作为单一用药
– 事实: 不能给负荷剂量 不能用于控制急性躁动 不能单独使用右美托咪定而达到深度镇静水平
• 镇静目标不恰当
– 事实: 右美托咪定最好用于清醒镇静 不能单独用于深度镇静
– 随机对照研究早期 – 有效性：
• 减少早期深镇静 • 达到浅镇静目标 • 减少传统镇静用药
– 安全性：
• 减少物理约束的使用 • 没有其他安全性事故
– 早期目标导向型镇静方案的外部有效性
27
Supported by a Project Grant NHMRC 2012 Endorsed by Australian New Zealand
• 安全性结果
– 通气时间，物理约束的应用，无谵妄天数，血管加压药的应 用，中断研究药物
研究路径图
患者符合所有随机分组标准
右美托咪定组
传统镇静药物组
疼痛评 估
右美托咪定输注 1 μ/kg/hr.
(无负荷剂量)
丙泊酚 10-70 mg/hr.
如果需要，首先停 掉丙泊酚
临床选择阿片类， 其他
RASS -2 to +1
– 减少有效剂量达50%
ICU哪些患者适合应用右美托咪定?
• 综合ICU患者需要镇静和机械通气患者 • 由其他镇静药物替换成右美托咪定 • 高危复杂手术后患者 • 急性发作的谵妄或躁动
右美托咪定用于ICU镇静 常见错误 I
• 起始剂量太低
– 事实上: 低剂量与低的心血管事件无关 低剂量需要更长时间达到目标血浆水平.
诱导外周血管收缩
• alpha-2C 受体与调节认知功能，感觉处理，情绪和兴奋性刺
激诱导自主活动，调节肾上腺素从肾上腺髓质外流。
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右美托咪定对肾上腺素的影响
血压和心率的影响
镇静和镇痛效果
Alertness
记忆和疼痛
与其他药物的协同作用
• 剂量依赖性的镇静效果（深度和时间） • 减少吸入麻醉药30%~50%以上 • 减少丙泊酚诱导剂量 40%~70% 以上 • 减少咪达唑仑有效剂量 50% 以上 • 与麻醉药有显著的协同作用
• 3 项RTC研究囊括了将近1400名患者
– 关注药物A 和药物B的对比 – 患者入选延迟(通气开始96小时后才开始) – 关注于软性的ICU临床结局，而不是患者的主要预
后
– 镇静药物
• 安全性和舒适性是相当的
右美托咪定特殊的优势
拔管时间更短 可唤醒 能够与床边护士更好的交流
浅镇静范围：RASS评分 -1到0分
26% 187/732
46%
22%
278/606 <0.0001 94/425
41% 166/409 <0.0001
ICU内无谵妄天数比例，%
55%
40%
0.0005
52%
37%
0.002
物理约束比例，% (n) 通气时间，中位数(IQR) 小时 ICU住院天数，中位数 (IQR) 天 住院时间，均值(IQR) 天
• 早期目标导向型镇静模拟临床实际情况，是一项将药物潜 在安全性与目标浅镇静的优势相结合的措施；
• 早期目标导向型镇静要求频繁地监测患者的自主反应 （“觉醒能力”），镇静深度，以及谵妄；
• 所有干预治疗都是在开始机械通气不久后实施的，使其潜 在的优势最大化;
• 治疗由床边护士实施，早期目标导向型镇静将会用于目前 ICU护理实践。
• 过去
– 深镇静
• 舒适
– 传统药物
• 苯二氮卓类，丙泊酚
– 从麻醉衍生而来
• 催眠/健忘
– 着眼于短期
• 通气 • 有效性
• 现在
– 浅镇静
• 舒适
– 新型药物
• α2受体激动剂
– 重症患者回顾性研究
• 目标镇静
– 长期效果
• 以患者为中心 • 认知功能
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早期目标导向型镇静符合时代的潮流
• 早期目标导向型镇静与现行临床实践是一致的，而且与国 际指南相吻合;
STDS
98% vs 4%
P value
<0.0001 0.34 #
<0.0001
19% vs 0.036 80% <0.0001# <0.0001
42% vs 47%
0.65 0.06 # 0.65
27% vs 51%
58% vs 62%
0.014 0.40# 0.65 0.019 #
结论
• 早期目标导向型镇静是可行的、可实施的:
• 错误的药代动力学期望
– 事实 需要45~60min达到稳定的血浆浓度
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什么时候不能使用右美托咪定
• 安全性因素
– 尽管使用了血管加压素，仍然存在全身性低 血压
– 无神经阻滞剂的情况下心动过缓，心率＜55 次/分B
– 未安装起搏器的情况下高度房室传导阻滞 – 微血管游离移植 – 脑血管痉挛高危 – 爆发性肝衰竭
丙泊酚 mg 丙泊酚给药时间 天
535 # (150-1200)
1.23 (2.15)
2150 (880-4630)
1.42 (2.03)
吗啡 mg 芬太尼 ug
131.5 # (24-279)
420 # (140-1000)
110 (21-199)
1340 (512.5-1950)
用药时间 EGDS vs.
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早期目标导向型镇静具体实施流程图
镇静评估
患者机械通气 疼痛评估
临床选择阿片类， 其他
持续镇静
镇痛完善
RASS ≤ -3
输注右美托咪定：1 μg/kg/hr. ( 无负荷剂量)
RASS ≥2
首先停掉丙泊酚
右美托咪定每30分钟减少 0.2 μg/kg/hr
RASS ≤ -3 ≥ 2
RASS -2 to +1
重症监护镇静实践评估（SPICE） 早期目标导向型镇静
The 2013 SCCM Guidelines
主要推荐：
1. 首先镇痛 2. 浅镇静
深镇静 vs 浅镇静
Treggiari et al CCM 2007
临床结局
随机分组平均时间 机械通气平均天数±SD 28天观察期间无机械通气天数 ICU住院平均天数 住院病死率 n(%) 回忆事物困难 ICU内记忆紊乱 4星期后创伤后应激障碍评分
4
多久能够达到浅镇静?
5
多久及何时无法达到浅镇静?
712 名患者 8500 个ICU住院天数 4 个国家 43 ICUs 中心
6
机械通气72小时后才做到浅镇静
普遍 未认识到 不恰当的?
Shehabi et al, AJRCCM 2012
Shehabi et al, Int Care Med Feb 2013
院内死亡率， N (%)
15% (8) 42% (19)
61.8
65.0
(43.5 -100.5) (44-125.1)
4.3
5.04
(2.76-8.63) (3.5-9.35)
11.7 (7.3-28.85)
7 (13%)
14.57 (8.5-26.8)
5 (11%)
25
0.003 0.47 0.37 0.62 0.73
Shehabi et al, AJRCCM Oct 2012
Skrobik 2010 An Analgesia
早期目标导向型镇静, 理论基础
• 浅镇静是理想的 • 平均通气时间通常为 5-7 天 • 机械通气早期普遍是进行深镇静
– 79% 患者在机械通气一开始就深镇静 – > 50% 患者在镇静4天后仍然深镇静
脑桥
右美托咪定
小脑
蓝斑核
第四脑室
脊髓
2受体亚型 2 受体生理机制
心动过缓
镇静 α2A
α2A
减少心动过速
? α2B
X
抗寒颤
抗焦虑 α2C
血管收缩 α2B
X
血管舒张
α2A
? α2B 利尿
镇痛 α2A
作用机制
• alpha-2A 受体产生镇静、催眠、镇痛、阻滞交感神经、神
经保护以及抑制胰岛素分泌
• alpha-2B 受体抑制寒颤，作用脊髓背角位点产生镇痛作用，
7
早期深镇静可能是有害的
拔管时间延迟的独立危险因素
Shehabi et al, AJRCCM Oct 2012
Shehabi et al, Int Care Med Jan. 2013
早期深镇静可能是有害的
6个月病死率的独立危险因素
Shehabi et al, Int Care Med Jan. 2013
• 之前的镇静研究忽视了通气开始后的前48~72小 时内的镇静管理
早期目标导向镇静关键因素
• 整合下列方案是可行的:
– 早期使用镇静药物干预治疗 – 有效镇痛 – 使用右美托咪定作为主要镇静药物 – 浅镇静目标：RASS评分 -2 到 +1. – 避免和最小化使用苯二氮卓类药物
1 2
镇静用药关键研究 右美托咪定 vs 咪达唑仑 vs 丙泊酚
不再需要镇静，停止给药
RASS -2 to +1
丙泊酚10-70 mg/hr.
RASS ≤ -3 ≥ 2
右美托咪定 0 – 1 μg/kg/hr.
丙泊酚 0 – 70 mg/hr.
早期目标导向型镇静可行性?
我们能否用传统镇静药物达到早 期目标导向型镇静?
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早期目标导向型镇静 – 马来西亚试点随机对照研 究
STDS N=29
P value
2.17
1.5
(0.17-6)] (0.5-5.33) 0.72
前48小时RASS评分处于 浅镇静-2到+1范围的比例
71% 517/732
51%
74%
312/606 <0.0001 314/425
58% 238/409 <0.0001
前48小时RASS评分处于 深镇静-3到-5范围的比例