早期目标导向镇静

丙泊酚 mg 丙泊酚给药时间 天
535 # (150-1200)
1.23 (2.15)
2150 (880-4630)
1.42 (2.03)
吗啡 mg 芬太尼 ug
131.5 # (24-279)
420 # (140-1000)
110 (21-199)
1340 (512.5-1950)
用药时间 EGDS vs.
浅镇静
22±40 2.9±5 27.6 4 [1-129] 9(14)
14% 4% 46±29
深镇静 P 值
23±50 NS 5.5±10.8 0.02
26.6 0.03 5.5 [2-99] 0.03
9(14) NS 37% 0.02 18% 0.05 56±29 0.07
多长时间能够做到浅镇静？
• Supplementary material JAMA online
为什么用右美托咪定作为早期目标导向型镇静?
• 可唤醒的镇静 • 更好的合作交流能力 • 减少镇静过度 • 便于觉醒 • 促进撤机
– 机械通气时间更短
• 减少镇静药物用量 • 减少阿片类药物用量 • 减轻躁动和谵妄
早期目标导向型镇静是通往未来的桥梁
诱导外周血管收缩
• alpha-2C 受体与调节认知功能，感觉处理，情绪和兴奋性刺
激诱导自主活动，调节肾上腺素从肾上腺髓质外流。
31
右美托咪定对肾上腺素的影响
血压和心率的影响
镇静和镇痛效果
Alertness
记忆和疼痛
与其他药物的协同作用
• 剂量依赖性的镇静效果（深度和时间） • 减少吸入麻醉药30%~50%以上 • 减少丙泊酚诱导剂量 40%~70% 以上 • 减少咪达唑仑有效剂量 50% 以上 • 与麻醉药有显著的协同作用
• 安全性结果
– 通气时间，物理约束的应用，无谵妄天数，血管加压药的应 用，中断研究药物
研究路径图
患者符合所有随机分组标准
右美托咪定组
传统镇静药物组
疼痛评 估
右美托咪定输注 1 μ/kg/hr.
(无负荷剂量)
丙泊酚 10-70 mg/hr.
如果需要，首先停 掉丙泊酚
临床选择阿片类， 其他
RASS -2 to +1
Shehabi et al, AJRCCM Oct 2012
Skrobik 2010 An Analgesia
早期目标导向型镇静, 理论基础
• 浅镇静是理想的 • 平均通气时间通常为 5-7 天 • 机械通气早期普遍是进行深镇静
– 79% 患者在机械通气一开始就深镇静 – > 50% 患者在镇静4天后仍然深镇静
26% 187/732
46%
22%
278/606 <0.0001 94/425
41% 166/409 <0.0001
ICU内无谵妄天数比例，%
55%
40%
0.0005
52%
37%
0.002
物理约束比例，% (n) 通气时间，中位数(IQR) 小时 ICU住院天数，中位数 (IQR) 天 住院时间，均值(IQR) 天
RASS ≥2
RASS ≤ -3
临床选择咪达唑 仑，丙泊酚，其他
临床选择其他镇静药
临床医师指导滴定
右美托咪定每30分钟 减少0.2 μ/kg/hr.
目标 RASS
右美托咪定： 0 – 1 μ/kg/hr.
丙泊酚0 – 70 mg/hr.
不再需要镇静，停止给药
Primary outcome RASS achieved in the 48 hours
• 过去
– 深镇静
• 舒适
– 传统药物
• 苯二氮卓类，丙泊酚
– 从麻醉衍生而来
• 催眠/健忘
– 着眼于短期
• 通气 • 有效性
• 现在
– 浅镇静
• 舒适
– 新型药物
• α2受体激动剂
– 重症患者回顾性研究
• 目标镇静
– 长期效果
• 以患者为中心 • 认知功能
17
早期目标导向型镇静符合时代的潮流
• 早期目标导向型镇静与现行临床实践是一致的，而且与国 际指南相吻合;
18
早期目标导向型镇静具体实施流程图
镇静评估
患者机械通气 疼痛评估
临床选择阿片类， 其他
持续镇静
镇痛完善
RASS ≤ -3
输注右美托咪定：1 μg/kg/hr. ( 无负荷剂量)
RASS ≥2
首先停掉丙泊酚
右美托咪定每30分钟减少 0.2 μg/kg/hr
RASS ≤ -3 ≥ 2
RASS -2 to +1
STDS
98% vs 4%
P value
<0.0001 0.34 #
<0.0001
19% vs 0.036 80% <0.0001# <0.0001
42% vs 47%
0.65 0.06 # 0.65
27% vs 51%
58% vs 62%
0.014 0.40# 0.65 0.019 #
结论
• 早期目标导向型镇静是可行的、可实施的:
• 3 项RTC研究囊括了将近1400名患者
– 关注药物A 和药物B的对比 – 患者入选延迟(通气开始96小时后才开始) – 关注于软性的ICU临床结局，而不是患者的主要预
后
– 镇静药物
• 安全性和舒适性是相当的
右美托咪定特殊的优势
拔管时间更短 可唤醒 能够与床边护士更好的交流
浅镇静范围：RASS评分 -1到0分
7
早期深镇静可能是有害的
拔管时间延迟的独立危险因素
Shehabi et al, AJRCCM Oct 2012
Shehabi et al, Int Care Med Jan. 2013
早期深镇静可能是有害的
6个月病死率的独立危险因素
Shehabi et al, Int Care Med Jan. 2013
Intensive Care Society Clinical Trials Group
2 8
右美托咪定, a2 受体和中枢神经系统
• 作用位点：
– 大脑 (蓝斑核) – 脊髓 – 交感神经
• 中枢神经系统
– 镇静/催眠 – 抗焦虑 – 镇痛
• 交感神经
交感神经活性
– BP, HR
大脑
4
多久能够达到浅镇静?5来自多久及何时无法达到浅镇静?
712 名患者 8500 个ICU住院天数 4 个国家 43 ICUs 中心
6
机械通气72小时后才做到浅镇静
普遍 未认识到 不恰当的?
Shehabi et al, AJRCCM 2012
Shehabi et al, Int Care Med Feb 2013
给药 中位数{IQR] /患者
右美托咪定 ug
右美托咪定给药时间 天
EGDS N=52
1559 # (490-3660)
3 (2-5)
STDS N=45
799 (260-1338)
0[0-0]
咪达唑仑 mg 咪达唑仑给药时间 天
4.5 # (2-9)
0 [0-0]
56 (36.5-123)
2 (2-3)
什么时候不能单独使用右美托咪定？
• 不合适的情况 (相对的)
– 深镇静 – 控制颅内压 – 脑创伤 – 抽搐状态 – 脑病 – 手术麻醉 – 姑息治疗 – 神经肌肉阻滞剂？？？？？ – 无监测环境
– 随机对照研究早期 – 有效性：
• 减少早期深镇静 • 达到浅镇静目标 • 减少传统镇静用药
– 安全性：
• 减少物理约束的使用 • 没有其他安全性事故
– 早期目标导向型镇静方案的外部有效性
27
Supported by a Project Grant NHMRC 2012 Endorsed by Australian New Zealand
7 (23%) 14 (48%)
53.17
71.8
(41.5-90.2) (46.3-137)
3.55
4.84
(2.25-6.14) (3.8-9.35)
11.16 (6.9-15.89)
4 (13%)
14.04 (8.94-24.8)
4 (14%)
0.037 0.13 0.07 0.18 1.0
镇静镇痛药 累积计量和用药时间
• 之前的镇静研究忽视了通气开始后的前48~72小 时内的镇静管理
早期目标导向镇静关键因素
• 整合下列方案是可行的:
– 早期使用镇静药物干预治疗 – 有效镇痛 – 使用右美托咪定作为主要镇静药物 – 浅镇静目标：RASS评分 -2 到 +1. – 避免和最小化使用苯二氮卓类药物
1 2
镇静用药关键研究 右美托咪定 vs 咪达唑仑 vs 丙泊酚
早期目标导向型镇静试点研究主要结果
临床结局
随机分组时间 小时. 中位数 [IQR]
早期目标导向型镇静综合数据 澳大利亚新西兰 + 马来西亚
EGDS N=52
STDS P value N=45
2.1
1.1
(0.21-5.5) (0.5-4.65) 0.56
早期目标导向型镇静马来西亚 主要结果
EGDS N=31
不再需要镇静，停止给药
RASS -2 to +1
丙泊酚10-70 mg/hr.
RASS ≤ -3 ≥ 2
右美托咪定 0 – 1 μg/kg/hr.
丙泊酚 0 – 70 mg/hr.
早期目标导向型镇静可行性?
我们能否用传统镇静药物达到早 期目标导向型镇静?
20
早期目标导向型镇静 – 马来西亚试点随机对照研 究
脑桥
右美托咪定
小脑
蓝斑核
第四脑室
脊髓
2受体亚型 2 受体生理机制
心动过缓
镇静 α2A
α2A
减少心动过速
? α2B
X
抗寒颤
抗焦虑 α2C
血管收缩 α2B
X
血管舒张
α2A
? α2B 利尿
镇痛 α2A
作用机制
• alpha-2A 受体产生镇静、催眠、镇痛、阻滞交感神经、神
经保护以及抑制胰岛素分泌
• alpha-2B 受体抑制寒颤，作用脊髓背角位点产生镇痛作用，
– 减少有效剂量达50%
ICU哪些患者适合应用右美托咪定?
• 综合ICU患者需要镇静和机械通气患者 • 由其他镇静药物替换成右美托咪定 • 高危复杂手术后患者 • 急性发作的谵妄或躁动
右美托咪定用于ICU镇静 常见错误 I
• 起始剂量太低
– 事实上: 低剂量与低的心血管事件无关 低剂量需要更长时间达到目标血浆水平.
• 错误的药代动力学期望
– 事实 需要45~60min达到稳定的血浆浓度
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什么时候不能使用右美托咪定
• 安全性因素
– 尽管使用了血管加压素，仍然存在全身性低 血压
– 无神经阻滞剂的情况下心动过缓，心率＜55 次/分B
– 未安装起搏器的情况下高度房室传导阻滞 – 微血管游离移植 – 脑血管痉挛高危 – 爆发性肝衰竭
• 开始输注太晚
– 事实上: 右美托咪定不是一个补救性用药
39
右美托咪定用于ICU镇静 常见错误 II
• 使用右美托咪定作为单一用药
– 事实: 不能给负荷剂量 不能用于控制急性躁动 不能单独使用右美托咪定而达到深度镇静水平
• 镇静目标不恰当
– 事实: 右美托咪定最好用于清醒镇静 不能单独用于深度镇静
• 早期目标导向型镇静模拟临床实际情况，是一项将药物潜 在安全性与目标浅镇静的优势相结合的措施；
• 早期目标导向型镇静要求频繁地监测患者的自主反应 （“觉醒能力”），镇静深度，以及谵妄；
• 所有干预治疗都是在开始机械通气不久后实施的，使其潜 在的优势最大化;
• 治疗由床边护士实施，早期目标导向型镇静将会用于目前 ICU护理实践。
院内死亡率， N (%)
15% (8) 42% (19)
61.8
65.0
(43.5 -100.5) (44-125.1)
4.3
5.04
(2.76-8.63) (3.5-9.35)
11.7 (7.3-28.85)
7 (13%)
14.57 (8.5-26.8)
5 (11%)
25
0.003 0.47 0.37 0.62 0.73
重症监护镇静实践评估（SPICE） 早期目标导向型镇静
The 2013 SCCM Guidelines
主要推荐：
1. 首先镇痛 2. 浅镇静
深镇静 vs 浅镇静
Treggiari et al CCM 2007
临床结局
随机分组平均时间 机械通气平均天数±SD 28天观察期间无机械通气天数 ICU住院平均天数 住院病死率 n(%) 回忆事物困难 ICU内记忆紊乱 4星期后创伤后应激障碍评分
STDS N=29
P value
2.17
1.5
(0.17-6)] (0.5-5.33) 0.72
前48小时RASS评分处于 浅镇静-2到+1范围的比例
71% 517/732
51%
74%
312/606 <0.0001 314/425
58% 238/409 <0.0001
前48小时RASS评分处于 深镇静-3到-5范围的比例
• 目的:
– 在澳大利亚和新西兰的高强度的ICU护理模式之外， 早期目标导向型镇静的可行性
– 标准镇静用药达到早期目标导向型镇静的可行性
– 结合澳大利亚和新西兰队列研究的临床结局
结果
• 主要结果
– 前48小时内RASS评分处于-2到+1分的比例
• 可行性结果
– 插管到随机分组时间
• 有效性结果
– 两组患者镇静药物累计用量。 – 每个研究单位每周入选患者比率