氯吡格雷的合成

２ （ 一苯磺酰邻氯扁桃酸 甲酯的制备 Ｒ） 氮气下 ， 将二氯 甲烷 、 ４一二 甲氨 基吡 啶 、 Ｒ）一邻 氯 扁 （ 桃酸 甲酯 、 乙胺 以 ２ ： ： ２ ７ ｖｗ ｗ ｗ 的 比例投 入反 应 三 ０ １ １： （／ ／ ／ ） 器 内， 冷却至 ０ ｃ 保持 此温 度下滴 加苯 磺酰 氯 的二 氯 甲烷 Ｃ，
将二氯甲烷 、 ，， ， ４５ ６７一四氢 噻吩并 ［ ， ３２一Ｃ 吡啶以 ２ ： ］ ０３ （ ／ 的比例 投入 反应 器 内 ， 拌下 加入 ３ ％ 碳酸 钾溶 液 、 ｖｗ） 搅 ０ （ 一苯磺酰邻氯扁桃酸 甲酯 ， Ｒ） 比例为 １： （ ／ ， ５ ８ ｗ ｗ） 充分搅拌 并加热回流 ４— ， ５ｈ 冷却 ， 分层 ， 有机层用水洗涤 ３次 ， 无水硫 酸钠干燥有机层后过硅胶床 ， 用二 氯甲烷洗 涤硅胶 ， 真空 回收
牡 丹皮 的提 取冷浸 法优 于渗 漉法 。结论
该 工艺提取
关键 词 ： 速效 心痛气雾剂 ； 提取 工艺 ； 薄层扫描 ； 牡丹皮
中 图分 类 号 ：ｔ８ ． 文 献 标 识 码 ： 文 章 编 号 ：６ ２—７ ３ ２ １ ０ ０ ０ ０ １ ４２ ： ２ Ａ １７ ７ ８（０ ２） １— ０ ４— ２
ｐ ｄ ｇ ｅ ｓｐ ｅ ａ ｅ ｈ ｕ ｈ ｅ ｔｆｆ ａｉｎ， ｕｆ ｎ ｌ ｔ ｎ ａ ｄ ｓ ｂ ｔ ｕ ｉ ｎ ｒａ ｔ ｎ Ｒｅ ｕ ｔ ｎ ｎ ｌ ｓｏ Ｔ ｅ ｔｔ ｌｙｅ ｄ ｏ ｉｏ ｒｌ ｗａ ｒｐ ｒ ｄ ｔ ｏ ｇ ｓｅ ｉ ｔ ｉ ｃ ｏ ｓ ｌ ｙ ａｉ ｎ ｕ ｓｉ ｔ ｅ ｃ ｉ ． ｓ ｌ ａ ｄ Ｃｏ ｃｕ ｉｎ ｏ ｏ ｔ ｏ ｏ ｓ ｈ ｏａ ｉｌ ｆ ｃｏ ｉ ｏ ｒ ｌｗ ｓ５ ％ ． ｌｐ ｄ ｇ ｅ ａ ０
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（ 山东中医药大学 ， 山东 济南 ２ ０ ５ ） ５ ３ ５
摘要 ： 目的
优 选 速 效 心痛 气 雾 剂 中牡 丹 皮 的 提 取 精 制 工 艺 。 方 法
以芍 药苷 的提 取 率 为 指 标 ， 比较 了不 同提 取 方
法 对牡 丹皮提取 效率的影响 ， 并探 讨 了不 同的精制 方法。结 果 有 效成分 多， 于， 而血 小板抑制剂 能有效地 对
抗动脉 粥 样硬 化 血 栓 栓 塞性 疾 病 。氯 吡格 雷 的化 学 名 为 （＋）一（ ） 一（ Ｓ 一 ２一氯苯基 ）一 ， 二氢 噻吩并［ ， ｅ ６７一 ３２一 ］ 吡啶 一 （Ｈ）一乙酸 甲酯 ， ５４ 临床 上用于 预防心 肌梗死 、中风
映体构型 ， 医药 生产 、 在 不对称合成 、 光学拆分 等多个领 域都 有广泛 的应用 。而其 中 Ｒ一邻氯 扁桃 酸可 以合成 新型 安全 高效的抗血小板 聚集 药物氯 吡格 雷。本文 以 Ｒ一邻 氯扁 桃 酸为起始原料 ， 经过酯化 Ｊ磺酰化 Ｈ 、 、 Ｊ 取代 ３步反应合 成
的 药 理 作 用 Ｊ 。
１ 实 验 材 料
１ １ 仪器 ．
一
Ｃ Ｓ一９０型薄层扫描仪 （ ３ 岛津 ） Ｂ １０十万分 之 ；Ｓ１
电子分 析天平（ 北京赛 多利斯 天平公司 ） 电热恒温水 浴锅 ；
（ 北京长源试验设备厂 ） 电动搅拌 器 （ ； 广州 纸行第 三 五金工
场 制 造 ） 微 量 进 样 器 （ 海 高颌 工 贸 有 限公 司 ） ； 上 。
（ｈ ｎ ｏ ｇ Ｕ ｉ ｒｔ ａ ｉｏ ａ Ｃ ｉｅ ｄｃ ｅ Ｊ ａ ５ ３ ５ Ｃ ｉａ Ｓ ａ ｄ ｎ ｎｖ ｓｙｏ Ｔ ｄｔ ｎ ｌ ｈｎｓ Ｍｅｉ ｎ ，ｉ ｎ２ ０ ５ ， ｈｎ ） ｅｉ ｆ ｒ ｉ ｅ ｉ ｎ
ＡｂｔａｔＯｂｅｔ ｅ Ｔ ｐｉ ｉ ｅｍ ｓ ｐｏ ｅ ｅｔ ｃｏ ｒｃｓ ｏ ｒ ｘｍ ｕａ ｕ ｉ ｉｔ ｇＡ ｒｓ１Ｍｅｈ ｄ ｓ ｃ ： ｊｃ ｖ ｏｏ ｔ ｚ ｔ ｏｔ ｒｐｒ ｘｒ ｔｎｐｏｅｓ ｆ ｏｔ ｏｔｎｉ Ｓ ｘ ｏＸｎｏ ｅ ｏ． ｔｏ ｓ ｒ ｉ ｍ ｅｈ ａｉ ｃ ｅ ｎ ａ ｎ ｏ
将 （ ）一邻氯 扁桃 酸 、 Ｒ 甲醇、 浓硫 酸 以 １０ ４ ： （ ／ ／ ２ ： ０ ５ ｗ ｖ Ｗ 的 比例投入反应容器 内 ， ） 加热 回流反应 ４ｈ 薄层检 测 （ ， 乙
酸 乙酯 、 石油醚 ） 反应完 毕 ， 减压 除去 过量 的 甲醇 ， 留的油 残 状物加入二氯 甲烷 ，０ １ ％碳 酸钾溶 液充 分洗 涤 ， 机层 用 水 有 洗涤 ， 干燥 ， 浓缩 ， 得到无色油状物 。
Ｋｅ ｗｏｒ ｙ ｄｓ： ｕ ｉ ｏ Ｘｉ ｏ ｇ Ａｅ ｏ ｏ ； ｔａ ｔｏ ｏ ｅ ｓ； Ｓ ｘ ａ ｎｔｎ ｒ ｓ ｌ Ｅｘｒ ｃｉ ｎ ｐｒ ｃ ｓ ＴＬＣ ｓ ａ ｉ ｇ； ｄｅ ｏ ｔ ｃ ｎｎ ｎ Ｃｏ ｘ ｍ ｕａｎ
牡丹皮为毛茛科植 物牡 丹 （ ａｏｉ ｆｕｉ ｓ ｎ ｒ） Ｐ ｅｎ ｓ ｔｏａＡ ｄ． 的 ａｕ ｃ 干燥根皮 。味苦 、 、 寒 。归心 、 、 辛 微 肝 肾经 ， 具有 清 热凉 血 ， 活血化瘀的作用 。根皮 主要含 芍药苷 （ ａｏ ｉｏｉ） 羟基 芍 Ｐｅｎｆ ｒ 、 ｌ ｎ 药苷 、 皮酚等。芍药 苷是 牡丹 皮 中主要 活性 成分 之一 ， 丹 稳 定性好 ， 醇溶性优 于水溶 性… 。芍 药苷具 有多 种生 物活 性 ， 对免疫 、 心血管 、 中枢神 经 系统 以及平 滑肌 等方 面均有 肯定
１２ 材料与试剂 ．
牡 丹皮 购 于济南 药材 站 ， 山东 中医药 经
大学中药 鉴定 教 研 室 周 凤 琴 教授 鉴 定 为 毛 茛 科 植 物牡 丹 （ ａｏｉ ｆ ｔｏａＡ ｄ． 的干燥 根皮 其 质量 均符 合 《中国 Ｐ ｅｎａｓｆ ｉ ｓ ｎｒ ） ｕｕ ｃ
速效心痛气雾 剂 由牡丹 皮 、Ｉ 和冰 片组 成 ， 有 清热 川芎 具 凉血 ， 活血止痛的作用 。牡丹皮 的提 取方法是用 ９ ％ 乙醇冷 ０ 浸提取 ２次 ， 药苷 为牡丹皮 的重要 成分 之一 ， 芍 并对 药材及 其制剂 的质量 控制有着决定性 的作 用 。因此 ， 如何 通过提 取 工艺 的优化来 提高牡丹 皮 中有效 成分 的提 取率 是提 高药 效 的关键因素 。为此 ， 本研 究探 讨 了牡丹皮 的提 取工 艺 ， 牡 为 丹皮 的工业生产提 供可行 的方法 。
Ｔｈｅ ｓ ｎｔ ｓｓ ｏ ｌ ｐ ｄｏ ｒ ｌ ｙ ｈｅ ｉ ｆｃ ｏ ｉ ｇ ｅ
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（ ｉｇ ａ ｕ ｎ ｈ ｉ ｈ ｒ ｃｕｉ ｌ ｏ ，ｔ． Ｑｎ ｄ ｏ ６ ０ ０，ｈｎ ） Ｑｎ ｄ ｏＨ ａ ｇ ａ ａｍａｅｔａ ． Ｌｄ ， ｉ ａ ６ ０ Ｃ ｉａ Ｐ ｃ Ｃ ｇ ２
ｄｉｆｒ ｎ ｕｒｆｃ ｔｏ ｅｈ ｄｓｗｅ ｅ ｄ ｓ ｕ ｓ ｄ． ｓ ｔ Ｃｏｄ ｌａ ｈｉｇ ｍｅｈｏ ｗａ ｔｅ ｈａ ｒ ｏａｉ ｎ ｍ ｅｈｏ ｏ ｈ ｘ ｒ ｃ ｆｅ ｅ ｔｐ ｉ ａｉ ｎ ｍ ｔｏ ｒ ｉｃ ｓ ｅ Ｒｅ ｕｌｓ ｉ ｌ ｅ ｃ ｎ ｔ ｄ ｓｂｅｔ ｒｔ ｎ ｐｅ ｃ ｌ ｔｏ ｔ ｄ ｆ ｒｔ ｅ ｅ ｔａ —
Ｋｅ ｏｄ ： Ｒ） ２一 ｈｏｏ ａｄ ｌ ｃ ；ｌ ｉｏｒｌＳ ｎ ｅｉ ｙｗ ｒ ｓ （ 一 ｃ ｌ ｍ ｎ ｅ ｃａｉ Ｃｏ ｄ ｇ ；ｙｔ ｓ ｒ ｉ ｄ ｐ ｅ ｈ ｓ
在我 国脑血管疾病 患病 率高达 ４ ９ ｏ研究表明 ， ．％ ， 动脉 粥
得 Ｆ Ａ批准 ，９ ８年 ３月 正式在 美 国上市 ， 品名为 “ Ｄ １９ 商 波立 维 ”２。邻氯 扁 桃 酸 ， 名 一羟 基 邻 氯 苯 乙 酸 ， 子 式 ｌ Ｊ 又 分 ＣＨ Ｏ Ｃ， １相对分子质 量为 １６ ５， 有 Ｒ型和 Ｓ型两种 对 ８． 具
Ｓｔ ｕｄｙ ｏ ｘ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｅ ｓ ｏ ｏ ｔ ｘ ｍ ｏ ａｎ ｉ Ｓ ｉ ｏ Ｘｉ ｏ ｅ ｏ ｏ ｎ ｅ ｔ ａ ｔｏ ｐｒ ｃ ｓ ｆｃ ｒ ｅ ｕｔ ｎ ｕｘ ａ ｎｔ ｎｇ Ａ ｒ ｓ ｌ
ＺＨＯＵ ｈａ ｇ ｚ ｅ ｇ Ｃ ｎ —ｈ ｎ
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，．
实验部分 ： １ （ 一邻 氯 扁 桃 酸 甲酯 的制 备 Ｒ）
溶液 ， 比例 为 ５ ：５ （ ／ ） 加完后保 持此温度 ， ３ １０ ｗ ｖ ， 反应 ３ｈ 搅 ， 拌下加入 １Ｎ盐酸和二氯 甲烷 ， 比例 为 １ １ ｖｖ ， 出有 机 ： （／ ） 分 层， 水洗涤 ， 干燥 ， 浓缩得到无色 油状 液体 。 ３ 氯吡格 雷的制备
二氯 甲烷至干 ， 得氯吡格雷。液相检测含量为９ ．％ ， ９２ 总收率
・
・
齐鲁 药 事 ・Ｑｌ Ｐ ａ ａ ｕｃ ｉ ０２ Ｖ ． １Ｎｏ １ ｉ ｈｒ ｃ ｔａＡ ｔ２ １ ｄ ３ ， ． ｕ ｍ ｅ ｉｌ ｓ
速 效 心 痛 气 雾 剂 中牡 丹 皮 的提 取 工 艺研 究
周 长 征
Ｔ ｋ ｎ ｘｒ ｃｉｎ ｒ ｔ ｆｐ ｅ ｎ ｆ ｒ ｓｉ ｄ ｘ， ｅ ｅｆ ｃｓ ｏ ｉ ｅ ｅ ｔｅ ｔａ ｔ ｎ ｍｅ ｈ ｄ ｎ ｅ ｔ ｃ ｉｎ ｒ ｔ ｅ ｅ ｃ ｍｐ ｒ ｄ ａ ｄ ａ ｉｇ ｅ ｔａ ｔ ａｅ ｏ ａ ｏ ｉ ｏ ｉ ａ ｎ ｅ ｔ ｆ ｔ ｆｄ ｆ ｒ ｎ ｘ ｒ ｃｉ ｔ ｏ ｓ ｏ ｘｒ ｔ ａｅ ｗ ｒ ｏ ａ ｅ ｎ ｏ ｌ ｎ ｈ ｅ ｆ ｏ ａ ｏ
摘要： 目的
对氯吡格 雷进 行合 成。方法 以（ Ｒ）一邻氯扁 桃酸为起 始原料 ， 经过 酯化 、 磺酰化 、 取代 ３步反 应合成
氯 吡 格 雷的 总收 率 为 ５ ％ 。 ０
氯 吡格 雷 。 结 果 与 结 论
关键词 ：Ｒ （ ）一邻 氯 扁 桃 酸 ； 吡 格 雷 ； 成 氯 合 中 图分 类 号 ：Ｑ４ ０ ３ 文 献标 识码 ： 文章 编 号 ：６ ２－７ ３ ２ １ ０ ０ ０ ０ Ｔ ６ ．１ Ａ １７ ７ ８（０ ２） １－ ０ ３— ２
Ａ ｓｒｃ： ｊｃｉｅ Ｔ ｙｔｅｉ ｌｐ ｏｒ ． ｅｈ ｄ Ｕ ｉ （ ｂ ｔａｔＯｂｅｔ ｏｓｎｈｓ ｅｅｏｉ ｇｅ Ｍ ｔｏ ｓ ｓ ｇ Ｒ）一２一ｅｌ ｏ ｎ ｅ ｃａｉ ａ ｅｒ ｔｒ ｌｃｏ ｖ ｚ ｄ １ ｎ ｈ ｒｍａｄｌ ｃ ｓ ｈ ｗ ｍａ ｉ ，ｌ— ｏ ｉ ｄ ｔ ａ ｅａ
齐 鲁 药 事 ・Ｑｌ Ｐ ａ ａ ｕｃ Ａｆｔ２ １ ｏ ３ ， ． ｉ ｈｒ ｃ ｔａ ｆｉ ０ ２ Ｖ １ １ Ｎｏ１ ｕ ｍ ｅ ｉｌ ａｓ ．
・
３・
氯 吡 格 雷 的 合 成
赵 明媚 ， 周 菊 ， 曹瑞 山 ， 胡 杰
（ 青岛黄海制药有限责任公 司， 东 青岛 ２ ６０ ） 山 ６ ０ ０
氯吡格雷 。
反 应 过 程 如 下 图所 示 ：
或有外周动脉疾病史患 者的动脉粥样硬化 ， 与其 他几种应 用 比较广泛 的血 小板 抑制剂 （ 阿司匹林 、 噻氯 匹定等 ） 比较 ， 相 作用强度 和耐受性 高于噻氯匹定 ， 而与阿司 匹林 的总体 耐受
性相似 ， 副作 用也较其他几种血小板抑制 剂更小 … 。该产 品 由法 国赛诺菲 和美 国施 贵宝 于 １９ ９ ６年 联合 开发 ，９ ７年 获 １９