阿加曲班-临床应用进展

阿加曲班－临床应用进展

北京大学人民医院心内科许俊堂

凝血酶的产生

凝血酶（thrombin）是一种糖基化的胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶，对赖氨酸或精氨酸具有亲和特异性。组织损伤（如动脉粥样硬化斑块破裂）释放的组织因子(tissue factor，TF)，与因子VIIa结合形成复合物，激活因子X（Xa）。因子Xa与因子V 结合，在血小板表面和Ca2+的参与下(Xa-V-Ca2+)，作用于凝血酶原(prothrombin)释放出片段F1+2形成凝血酶（IIa），F1+2是凝血酶产生的标志物。

凝血酶的结构可划分为三个功能区，即催化活性部位、底物识别部位（亦称为anion-binding exosite 1）和纤维蛋白结合部位。催化活性部位是凝血酶活性部位，底物识别部位与特定的阴离子序列有高的亲和性，是与纤维蛋白原，血栓调节蛋白（thrombomodulin）和凝血酶受体等结合的部位[1]。体内的抗凝血酶（antithrombin，AT）通过与凝血酶丝氨酸活化中心结合形成凝血酶-抗凝血酶复合物（TA T），使凝血酶灭活，TA T也是凝血酶产生的标志物。

凝血酶的作用

凝血酶的作用可按其机制的不同大致分为受体依赖性和非受体依赖性。通过凝血瀑布反应形成的凝血酶裂解纤维蛋白原（fibrinogen）释放出纤维蛋白肽A和B，形成纤维蛋白单体。纤溶酶作用于纤维蛋白原不产生纤维蛋白肽A，因此纤维蛋白肽A是凝血酶活性或者纤维蛋白单体形成的特异标志物。纤维蛋白单体自动聚合变成纤维蛋白多聚体，这种多聚体仍是可溶性的。活化的因子XIII使纤维蛋白多聚体发生交联（cross-link），变成交联的纤维蛋白多聚体，形成稳定的纤维蛋白(fibrin)血栓。凝血酶形成后还激活因子V和VIII，对凝血瀑布反应起加速和正反馈作用(自放大作用)，因子XIII也是由凝血酶活化的。以上各种作用不依赖于凝血酶受体[1]。凝血酶还是血管活性物质，参与血管的收缩反应。

在血栓形成的同时，凝血酶通过其纤维蛋白结合位点被网罗在纤维蛋白血栓中。被纤维蛋白结合的凝血酶仍具生理活性，在血栓溶解过程中会有大量的凝血酶被释放出来，是溶栓后高凝状态（hypercoagulable state）、血栓再形成（rethrombosis）及发生再闭塞（reocclusion）的机制之一，也是溶栓后抗凝的依据之一。

凝血酶在体内具有多种生理活性。凝血酶诱导白细胞的趋化，促进炎症粘附分子E-选择素（E-selectin）、P-选择素（P-selectin）

和细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达，从而参与炎症过程。凝血酶是重要的平滑肌细胞增殖剂，还可通过释放血小板源生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）和原癌基因c-fos等的表达，进一步引起血管平滑肌细胞的增殖，参与动脉粥样硬化过程和血管成形术后的再狭窄。凝血酶还是病理情况下主要的血小板激动剂，通过与血小板表面的凝血酶受体作用，使血小板活化。以上反应都是由凝血酶受体介导的。

间接凝血酶抑制剂：

抗凝（血酶）药物（anticoagulant）通过抑制凝血酶的产生和（或）活性，抑制新的纤维蛋白血栓形成，同时减弱凝血酶活化的正反馈作用。抗凝药物按照作用机制分为间接凝血酶抑制剂，代表药物肝素、低分子肝素，和直接凝血酶抑制剂，代表药物水蛭素及其衍生物和合成的低分子凝血酶活性部位抑制物阿加曲班（argatrobin）等。大于24个糖单位的肝素还可通过与肝素辅因子II结合，激活肝素辅因子II，直接发挥抗凝作用。另外，肝素还可通过中和内皮细胞表面电荷，促进血管释放TFPI、tPA起抗凝作用；肝素促进TFPI释放似不依赖于抗凝血酶。除抗凝外，肝素还有抗炎、抑制白细胞趋化等作用，抑制培养的平滑肌细胞增殖。

体内天然存在的肝素是一种糖蛋白，以共价键形式与核心蛋白的丝氨酸残基结合，属多糖类家族，分子量差异较大，由于去乙酰化、硫酸化和葡萄糖醛酸多聚化的不同，具有明显的结构异质性。

普通肝素的分子量大，与细胞外基质、血浆蛋白和细胞表面受体结合和通过网状内皮系统来清除，剂量反应曲线为非线性。普通肝素的生物利用度差（10~90％，与剂量相关），低剂量皮下注射无效。肝素的半衰期短（30~150min），常规治疗剂量下半衰期随剂量的增加而增加。肝素的抗凝效果无法预测，同一剂量的普通肝素在不同的个体或者同一个体的不同时刻在体内达到的抗栓水平都不一样，必须严密监测（活化的部分凝血活酶时间，APTT），以保证抗凝的效果和安全性。由于分子量大，普通肝素干扰血小板功能，导致出血的风险增加。体内存在肝素的天然灭活剂血小板第4因子（PF4），针对肝素和PF4的抗体是导致免疫性血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的主要机制。长期使用肝素可以导致骨质疏松。单独肝素短期应用，停药后容易出现缺血事件的增加。另外，有研究显示，临床常规监测肝素的指标APTT与肝素的实际抗栓效果相关性并不好。对于血栓栓塞性疾病的治疗，肝素的应用要求三个有效，即有效用法，静脉应用；有效剂量，维持APTT于正常的1.5~2.0倍（50~75s）和有效的疗程。

低分子肝素是普通肝素的降解产物，分子量减少而且更加均匀。低分子肝素不易被细胞外基质和血浆蛋白结合，皮下注射生物利用度在90％以上，半衰期延长（3~4h）。低分子肝素抗凝活性具有可预测性，一定剂量按照体重调节的低分子肝素就会在体内产生相应的抗凝活性，一般在推荐剂量下皮下应用既安全又有效，无需监测。对血小板的影响减小，不易导致HIT。由于无需监测，使用低分子肝素的费用反而降低。

肝素类药物作用的总体特点是：

1．同时抑制凝血酶的产生（IXa、Xa、XIa、XIIa）和活性（IIa）

2．抗凝血酶依赖性（是间接凝血酶抑制剂），效果受抗凝血酶的影响

3．不能灭活结合于纤维蛋白的凝血酶，只能灭活游离液相的凝血酶。

4．干扰血小板功能

5．存在天然灭活剂PF4，导致肝素诱发的血小板减少症

6．由于肝素药物从肾脏排除，肾功能不全时需要减量

直接凝血酶抑制剂：

直接凝血酶抑制剂的作用不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶结合和灭活，分为的二价抑制剂（bivalent）和一价抑制剂（univalent）。二价直接凝血酶抑制剂包括水蛭素（hirudin）和hirulog（bivalirudin），同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别部位。一价抑制剂为合成的低分子制剂，以阿加曲班（argatroban）为代表药物，其商品名为诺保思泰（Novstanò），这类药物只作用于凝血酶的活性部位。

直接凝血酶抑制剂的总体特点：

1．直接灭活凝血酶（因子IIa）的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶

2．不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶

3．阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生