药源性急性肾损伤研究进展

形式的肾损伤[17]，这些均可能引起 AKI 的发生。
近年来研究[38]发现，RAAS 系统中存在血管紧张素转换酶
2 易被忽视的 AKI 致病药物
（ACE）- 血管紧张素 II（AngII）- 血管紧张素Ⅱ受体 1（AT1R）
轴，AngII 通过该通路参与肾脏损伤后的再生修复机制，
质子泵抑制剂（PPIs）是一类用于胃酸相关性消化 而 ACEI/ARB 对 AngII 活性的抑制作用可能亦参与了
加和 低 镁 血 症 [60]。此 外 ，一 些 恶性 肿 瘤 发 生 骨 转 移 而 刺 激 破 骨 细 胞 介 导 的 骨 吸 收 ，双 膦 酸 盐 常 用 于 抑 制 骨 吸 收、延缓骨并发症的出现。通常口服双膦酸盐类药物对 肾脏无显著副作用，而大剂量静脉用药则可能引起肾损 害，曾有注射用帕米膦酸二钠导致局灶节段性肾小球硬 化症和注射用唑来膦酸导致急性肾小管坏死的报道 ， [61] 静脉应用此类药物应注意缓慢输注、根据肾功能调整给 药剂量并避免用于肾功能不全患者。
通常以肾小管（如氨基糖苷类、两性霉素 B 所致急性肾 美拉唑致间质性肾炎。PPIs 所致 AIN 临床表现缺乏特
小管坏死，抗病毒药所致肾小管结晶沉积）和肾间质（如 异性，出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多的典型“过敏
β 内酰胺类、喹诺酮类所致急性间质性肾炎）为主，亦 三联征”的患者不足 1wenku.baidu.com%，而大部分仅表现为厌食、乏
一般成人、妊娠妇女、儿童、新生儿等各年龄段人群中已 合征的个案报道 [34]，然而，Klepser DG 研究表明目前并
均有报道[12]，其中高龄、基础肾脏病、有效血容量不足、 无足够证据表明 H2 受体阻滞剂与 AKI 之间的联系 。 [22] 合并使用其他肾毒性药物等为高危因素 。 [13]
肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）是机体内
压、粘度作用、分子毒性等多种机制协同作用所致[15]。目 临床应 用 中 ，由 该 类 药 物 引发 AKI 的 报 道 并 [35-36] 不 少
前认为肾功能正常的患者发生 CI-AKI 的几率很低，而 见。据 2007 年美国临床健康协会与食品药品管理委员
已有肾功能损害或同时存在糖尿病、慢性心衰、高龄、合 会对 500 名左心室功能不全患者的调查数据，联合使用
系统疾病的药物，目前上市品种有奥美拉唑、埃索美拉 AKI 的发生与发展[39]。然而，ACEI/ARB 致 AKI 的发生
唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。过去曾认为 PPIs 通常存在一些危险因素，如脱水、重大手术、造影剂的使
的常见不良反应多为头痛、腹痛、腹泻等轻微症状，然而 用、并用 NSADIs 药物等[40-42]。此外，Cruz CS 等[43]研究认
抗微生物药种类繁多，是导致 AKI 的主要药物类别
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之一。新近调查显示 [6]，2007～2014 年间我国药源性 随着临床应用的日渐增多，该类药物的肾损害引起广泛
AKI 前十位致病药物中抗微生物药占 7 种，按照占总病 关注。自 1992 年第一例奥美拉唑诱发急性间质性肾炎
对比剂所致 AK（I CI-AKI）在住院患者新发 AKI 中 重要而复杂的神经内分泌调节系统，而作用于该系统的
占 11%[14]，含碘对比剂和非碘对比剂（特别是含钆对比 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素 II 受体
剂）均可引起 AKI。CI-AKI 的发生通常为对比剂的渗透 拮抗剂（ARB）是治疗心肾疾病的基础药物之一。然而在
匹林相对较低，而双氯芬酸钠、布洛芬等介于二者之间[9]。 好，反复用药患者可能发展为慢性肾脏病。
近年来选择性 COX-2 抑制剂的发展并未显著降低该类
曾有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等 H2 受体阻滞
药物的肾脏损伤[10-11]。目前 NSAIDS 致 AKI 在老年人、 剂导致 AIN 的报道[32-33]，尚有患者用药后出现范可尼综
有少数可累及肾小球（如利福平所致新月体肾炎）[8]。
力、疲劳、心神不安等症状 [26-28]，60%以上患者出现血肌
酐升高、蛋白尿、血尿[29]。患者从首次服药至出现肾脏表
非甾体抗炎药（NSAIDS）可通过减少肾脏血流量、 现的时间变异性较大，1 周至 9 月不等，Geevasinga 等 [30]
晶体沉积致急性肾小管梗阻或对肾小管上皮产生直接 认为 PPIs 所致 AIN 平均发病时间为首次用药后 9.9 周。
毒性等而引起 AKI 发生，风险性与药品种类与用量密切 从发病人群看，高龄（60 岁及以上）患者发病率增高 。 [31]
相关，其中吲哚美辛致急性肾衰竭的发生率最高，阿司 PPIs 所致 AIN 经停药和支持治疗后，大多患者预后较
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中图分类号：R994.11 文献标识码：B 文章编号：1672-8629(2015)03-0164-05
药源性急性肾损伤研究进展
范倩倩 1 孔旭东 2 邓昂 2 唐巍昆 2* （1 北京协和医院药剂科，北京 100730；2 卫生部中日友好医院药学部，北京 100029）
用其他肾毒性药物等高危因素时发生率可高达 25% 。 [16] ACEI 与 ARB 可诱发肾脏损伤 [37]。通常认为 ACEI/ARB
类药物致 AKI 的主要病理基础是血流动力学异常，由于
此外，利尿剂甘露醇可引起高渗性肾病，钙调磷酸 其选择性扩张肾小球出球小动脉的作用更强，从而导致
酶抑制剂可引起肾血管收缩，慢性锂盐中毒可引起多种 肾脏灌注降低、肾小球滤过率降低，造成肾前性 AKI；而
摘要：药物作为疾病预防、治疗和诊断的重要手段，也是造成急性肾损伤（AKI）的因素之一。肾毒性药物种类繁多， 可以是单一药物亦可是多种药物联合应用而致病。药源性 AKI 发病机制多样，以急性肾小管坏死和间质性肾炎为 主。发病的高危因素涉及药物因素（如：药物自身的肾脏毒性、使用剂量与疗程）和患者因素（如：高龄、血容量不足、 慢性肾脏病基础）。本文就临床常见及易忽视的肾毒性药物进行综述，旨在提高对肾毒性药物及发生药源性 AKI风 险因素的认知，为临床用药提供参考与警示。 关键词：急性肾损伤；肾毒性药物；发病机制；高危因素 Study Progress of Drug-induced Acute Kidney Injury FAN Qian -qian1 KONG Xu -dong2 DENG Ang2 TANG Kun2* (1Department of Pharmacy, Peking Union Medical College Hospital, Beijing 100730, China; 2Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China) Abstract: As an important part of disease prevention, treatment and diagnosis, drugs are the common source of acute kidney injury (AKI). There are various kinds of nephrotoxic drugs, and AKI can be induced either by a single drug or combination of several drugs. The main mechanisms of drug-induced AKI include acute tubular necrosis and acute interstitial nephritis. The risk factors involve drug-related factors (such as nephrotoxicity, dosage and duration) and patient-related factors (such as age, hypovolemia, chronic kidney disease). This article is a review of common or unnoticeable nephrotoxic drugs on the purpose of calling for attention to nephrotoxic drugs and AKI risk factors and providing warnings for clinical drug use. Key words: acute kidney injury; nephrotoxic drugs; pathogenesis; risk factors
例数的百分比降序排列依次为喹诺酮类（18.40%）、β （AIN）[18]的病例报道后，诸多报道与研究均证实了 PPIs
内 酰 胺 类（14.24%）、氨 基 糖 苷 类（12.15%）、抗 结 核 药 的使用存在 AKI 风险 。据 [19-22] Muriithi AK 统计，药源性
（5.47%）、抗病毒药（4.86%）、多肽类（4.77%）、林可酰胺 AIN 中 14%由 PPIs 所致，而奥美拉唑在所有致病药物
急性 肾 损 伤（acute kidney injury，AKI）是 影 响 肾 脏 结构和功能的疾病状态之一，典型特征为肾功能的急性 减退。2012 年改善肾脏病整体预后工作组（KDIGO）推荐 的急性肾损伤临床实践指南[1]将 AKI 定义为：48 h 内血 肌酐（SCr）上升≥0.3 mg·dL-（1 ≥26.5 μmol·L-1）；或 7 天内 SCr 升至≥1.5 倍基础值；或持续 6 h 尿量＜0.5 mL·kg-·1 h-1。 据国外数据显示，目前每年每百万人口中约有 2 147 人 患 AKI[2]；住院患者中 AKI 发生率为 7%～18%，高危病 患者（如 ICU）AKI 发生率可高达 30%～70%[3]；而我国 目前尚缺乏大样本统计资料。AKI 病因多样，如低血容 量、心功能不全、各种原因所致尿路梗阻、缺血、肾毒素、 感染等因素均可使得肾功能在短时间内急速下降。然而
类（3.56%）。张彤等[7]研究显示，在药物所致肾衰竭中抗 中位居榜首（12%）[23]。然而与国外相比，目前我国关于
微生物药占 63.64%，主要为氨基糖苷类、头孢菌素类和 PPIs 致 AIN 的报道相对较少，如程骏章等[24]报道 1 例奥
喹诺酮类药物。不同抗菌药物对肾脏的损伤部位不同， 美拉唑致过敏性紫癜性肾炎、张晓东等[25]曾报道 5 例奥
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为糖尿病、高血压、充血性心力衰竭 4 级患者当血压平 均下降 25 mmHg 时易患急性肾衰竭。
钙拮抗剂（CCB）是一类广泛用于治疗高血压、心绞 痛的药物，常规使用安全性良好。曾有氨氯地平致 AIN 的 个案报道[44]，大剂量服用氨氯地平可致 AKI ，此 [45-46] 外， 鉴于 CCB 类药物大 多 通 过 CYP 3A4 酶 代 谢 ，当 其与 CYP3A4 抑制剂（如克拉霉素）合用时可使 AKI 发生的 风险大大增加 。 [47]
范倩倩，女，博士，药师，临床药学。
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唐巍昆，女，本科，副主任药师，临床药学。
E-mail：tangkun7332@126.com
近年来随着疾病谱的复杂化和联合用药的广泛化，肾毒 性药物也成为导致 AKI 的重要原因之一，住院患者 AKI 中约 20%由药物所致[4]。药源性 AKI 有多种发病机制， 其中以急性肾小管坏死和急性间质性肾炎最为常见，此 外还包括高渗药物引起的渗透性肾病、药物沉积引起的 肾 小 管 阻 塞 、肾 小 管 血 流 动 力 学 变 化 引 起 的 间 接 损 伤 等，亦有药物所致肾小球疾病和血管炎，但较为罕见 [5]。 与其他原因所致 AKI 相比，药源性 AKI 在临床表现上 虽缺乏特异性，但多数情况却可预防，早期识别并停用 可疑药物、及对症处理，肾脏损害常可逆转，因此加强临 床医生和药师对肾毒性药物的敏感认知、严密监测和积 极防范对于 AKI 的预防以及早发现、早诊断、早干预有 着非常重要的意义。 1 常见的 AKI 致病药物