神经内分泌肿瘤临床病理相关问题

4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）
IV 假瘤性病变
5.瘤样病变（TLL）
5.增生性和肿瘤前病变
G，分级; NEC，神经内分泌癌; NET，神经内分泌瘤 a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2 NET 不能完全转为WHO2000分类的 WDEC。 b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。 c.“NET G3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。
J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)
胃肠胰神经内分泌肿瘤分类
NEC G3
WHO 1980 I. Carcinoid WHO 2000 1. Well-differentiated endocrine tumor (WDET)*
？
WHO 2010 1. NET G1 (carcinoid)
为神经内分泌肿瘤临床
病理学共识而战
福州总医院病理科 余英豪
神经内分泌肿瘤概况 临床病理共识？
2
定义
神经内分泌肿瘤
（Neuroendocrine neoplasms, NEN）是一组起源于肽能神经元
和（神经）内分泌细胞的异质性
肿瘤
所有NEN都有恶性潜能
人体神经内分泌细胞的分布极为
2. Well-differentiated endocrine carcinoma (WDEC)*
3. Poorly differentiated endocrine carinoma/small-cell carcinoma (PDEC)
2. NET G2
3. NEC G3 large-cell or small-cell type
肽类激素
在神经内分泌颗粒内
分泌至血浆
生物标记物
NEN
Klö ppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011.
Syn
CG CgA
Ki-67 8% - G2
按WHO GEP-NEN分级
组织病理学
分化好 分化差
表达NE标记物
突触素（Synaptophysin，Syn） 嗜铬粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA）
增殖活性
G1-G3
分期
pTNM
组织病理学：分化好
组织病理学：分化差
Syn
CG CgA
突触素
突触小泡
嗜铬粒蛋白 A
神经分泌颗粒的膜蛋白
•
伴横纹肌样表型的癌
6. 神经内分泌瘤（G1或G2）会不 会转移？转移后是否按神经内分 泌癌处理？
Dumars et al：7例pNET和18例iNET同时或异时肝转移，
依据Ki67和核分裂数评价原发性和转移性NET的分级
结果显示：原发性肿瘤1级和2级分别为40%和60%；肝
转移瘤1级、2级和3级分别为20%、72%和8%
2.病理报告的要求
报告最低要求应包括：
Βιβλιοθήκη 标本类型 肿瘤的部位肿瘤大小和数目
浸润深度和范围 核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数


神经内分泌标志物：Syn和CgA
切缘情况 淋巴结转移情况 特殊要求的细胞类型和功能活性 诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级
分类变迁，须遵循WHO分类
疾病概况 临床病理共识（8个问 题）？？
16
1.确定NEN恶性潜能的主要标准
组织病理学




分化好 分化差 增殖活性 G1 G2 G3
食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠、 胰腺
肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（TNM）
诊断NEN的必备条件
中山一院
中山肿瘤医 院
四川华西医院
入选标准:
11家医院从2009年1月1日到2011年12月30日被诊断为GEP-NET 的所有病人
中国GEP-NET流行病学调研项目 部位
中美发病部位的比较
中国GEP-NEN流行病学调研项目 年龄
中国和日本NET数据比较
11
神经内分泌肿瘤（消化）WHO分类的演变
结论：原发性NET在发生转移后，其分级有差异，尤其
异时性转移时
Dumars C et al. 11th Annual Conference for the ENETS 2014; 81.(Abstracts)
分化好的NET和分化差的NEC的治疗方法不同
奥 曲 肽
分化好的NET和分化差的NEC的治疗方法不同（续）
4. Mixed adenoneuroendocrine
carcinoma (MANEC) 5. Hyperplastic and preneoplastic lesions
II. Mucocarcinoid
III. Mixed forms carcinoidadenocarcinoma IV. Pseudotumor lesions 。。。。。。。。。。。。。
Bosman FT, et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010.
由此可见：
神经内分泌肿瘤是异质性的“独特”肿瘤 发病率呈逐年上升趋势 近期关注度明显增高
0.40 0.20 0
Lung Appendix Stomach Colon Small intestine Rectum Cecum Pancreas
肺 直肠 小肠
Year
Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072.
中国GEP-NEN流行病学调研项目
十二指肠
CDX2 MATH1
低分化 - 神经内分泌癌
p53 其他 mut. MEN1 LOH 11q
干细胞
PDX1
高分化 - 神经内分泌瘤
胃泌素细胞 生长抑素细胞 胰多肽(PP)细胞 胰高血糖素细胞 胰岛素细胞
Isl1
胰腺干 细胞 Isl1 Isl1 内分泌前体
NGN3 细胞：胰腺
Isl1
Isl1 Isl1, PDX1
2010 WHO NEN 病理分类
不包含分期信息
2000 WHO NEN 病理分类
包含分期信息
胃肠胰神经内分泌肿瘤分类
NEC G3
WHO 1980 I. Carcinoid WHO 2000 1. Well-differentiated endocrine tumor (WDET)*
？
WHO 2010 1. NET G1 (carcinoid)
神经内分泌肿瘤最常见于消化道，
约占所有NEN的70-75%
美国近30年来NET的发病率增长明显超过所 有恶性肿瘤
6.00 神经内分泌肿瘤每10万人中的发病率 5.00 4.00 3.00 2.00 1.00
SEER9 SEER13
500 400 300 200 100 0
0
年
Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072.
遗传学上，TC和AC存在MEN1基因突变，但不存在于SCLC
和LCNEC中
肺神经内分泌肿瘤分类 Ⅰ 伴神经内分泌形态学特征的肿瘤 类癌 典型类癌 不典型类癌 大细胞神经内分泌癌 混合性大细胞神经内分泌癌 小细胞肺癌 混合性小细胞肺癌 Ⅱ NSCLC伴神经内分泌分化 Ⅲ 伴神经内分泌形态学特征/分化的其他肿瘤 肺母细胞瘤 原始神经外胚层肿瘤 促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤 副神经节瘤
Brenner et al. JCO, 2004, 22: 2730
4. 关于神经内分泌肿瘤中文译名？
Neuroendocrine neoplasm， NEN
（神经内分泌肿瘤），NET? 所有神经内分泌肿瘤都有恶性潜能 NEN可以进一步分为：
1. Neuroendocrine tumour， NET G1
（神经内分泌瘤） G2 2. Neuroendocrine carcinoma，NEC 小细胞 （神经内分泌癌） 大细胞
5. NET和NEC是分化程度不同的 同一类肿瘤还是两类肿瘤？
GEP-NEN 起源干细胞的分化
内分泌
NGN3 肠干细胞 Isl1 ?
前体细胞：
生长抑素细胞 NGN3 胃泌素细胞
1980 2000 2010
I 类癌
1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a 2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a
3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌 （PDEC）
G1（类癌）b G2a
3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,c 4.混合性腺内分泌癌（MANEC）
II 粘液类癌 III 混合性类癌-腺癌
SCLC和LCNEC好发于老年男性，绝大多数有吸烟史
TC和AC伴有微小瘤和DIPNECH，但从不发生于SCLC和
LCNEC
SCLC和LCNEC中常同时存在鳞癌、腺癌或大细胞癌成分，
这种复合性NEC从不见于TC和AC
免疫组织化学上，SCLC和LCNEC表达TTF1和PAX5明显高
于TC和AC
G1
Ki67 指数 (阳性细胞数%)
≤2
G2
3–20
G3
>20
核分裂像 (10 HPF)
<2
2–20
>20
诊断NEN的可选择项目
多肽激素和生物活性胺 胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活
性肠肽、5-羟色胺和组胺等
其它标记物
CD56、PGP9.5、NSE
生长抑素受体（SSTR2、SSTR5等） 广谱角蛋白（ AE1/AE3）、CK7、CK20 CDX2 CD34、D2-40
2. Well-differentiated endocrine carcinoma (WDEC)*
3. Poorly differentiated endocrine carinoma/small-cell carcinoma (PDEC)
2. NET G2
7. 是否所有G3的NEN都是NEC？ 是否存在G3的NET？
2012ASCO：分化良好的3级消化道NET 神话还是现实?
PRONET研究组 Scoazec (摘要编号4129)
研究目的 -探讨是否所有NET都可以根据2010 WHO分类标准进行分类
结论
有一部分分化良好G3 NET患者，无法根据WHO2010进 行分类。将来的 分类中应包含 G3 NET，帮助临床医生确定是否应该按 照NET G1/G2或 NEC G3进行治疗
Klö ppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011.
组织病理学：分化好
组织病理学：分化差
同样，肺的类癌与SCLC和LCNEC 是两类不同的肿瘤
临床上，TC和AC发病年龄较轻，无性别差异，通常无吸烟史；
4. Mixed exocrine-endocrine carcinoma (MEEC)
5. Tumor-like lesions (TLL)
无法归类！
NET G3 has been used for this category but is not advised, since NETs are by definition welldifferentiated.
3.关于混合性腺神经内分泌癌 （MANEC）
肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分
至少占30%
神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以高
分化，也可低分化
腺癌中可存在少量散在内分泌细胞，不归入此型

MANEC预后较单一成分的要差 腺神经内分泌癌与腺癌伴神经内分泌分化是两个 完全不同的概念
区域分配:
入选11家医院，北京(4)、上海(3)、广州(2) 、成都(2) and 重庆(1)
医院:
城市 医院数 北京 4 上海 3 广州 2 成都 1 重庆 1 第三军医大学 西南医院
北京协和医院 上海肿瘤医院
北京肿瘤医院 上海瑞金医院 医院名 北京307医院 上海中山医院 北京大学第三 医院
所有恶性肿瘤每10万人中的发病率
所有恶性肿瘤的发病率 神经内分泌肿瘤的发病率
600
1973
1977 1975
1979
1981
1983
1987 1985
1989
1991
1993
1997 1995
1999
2001
2003
4
不同部位NET发病率增长不同
1.40
1.20
NET Site
每10万人发病数
1.00 0.80 0.60